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关键词：
啤酒大麦,质量,控制
发表时间：
2012-12-26 10:38:08
孕烷X受体及组成性雄甾烷受体的研究新进展
杨丽君 | -> | 1757| 0| 1108.988MB |组成性雄甾烷受体,孕烷受体,核受体,药物代谢酶,糖异生,脂质代谢,炎症反应
摘要: 孕烷受体 (pregnane X receptor, PXR) 和组成性雄甾烷受体 (constitutive androstane receptor, CAR) 是核受体 (nuclear receptor, NR) 亚家族的重要成员; 为配体活化的转录因子, 能调控大量的靶基因。本文主要对其基本结构、机制及参与转录活化的辅助因子作简要介绍, 重点讲述了它们在调节药物代谢与转运、糖异生及生酮作用、脂质代谢以及炎症反应等方面的意义。通过对PXR 及CAR 的研究, 可以有效预测和防止药物相互作用;为寻找疾病治疗新靶标提供方向。
孕烷受体 (pregnane X receptor, PXR) 和组成性雄甾烷受体 (constitutive androstane receptor, CAR)同属于核受体 (nuclear receptor, NR) 家族, 是一种脂溶性的配体依赖转录因子; 可调节多种靶基因转录和表达。以往研究主要集中于它们对代谢性酶的调控, 随着研究的深入, 发现核受体在糖类代谢、脂质代谢、炎症调控以及维持细胞稳态方面也有重要作用。本文重点讲述了它们对药物代谢、糖异生及生酮作用、脂质代谢以及炎症反应等方面的调控。
核受体结构上通常分为3 个部分: N 端可变区、C 端保守区和中间高度保守的DNA 结合域 (DNA
binding domain, DBD), 转录激活区AF-1 位于N 端,不依赖于激素即有转录激活作用。核受体活化后可特异性结合靶基因启动子序列, 调控其转录。研究发现,相较于其他核受体而言, PXR 的配体结合域 (ligand binding domain, LBD) 有更为弹性的配体结合口袋,可结合的配体结构范围也更广[1]。不同种系中PXR调控特异性也有较大变化, 相对应的LBD 序列具有较低同源性[2]。Maglich 等[3]证实, PXR C 端保守区上的LBD 序列存在可变性, 保守性相对较低并因种系而异, 如小鼠与人的LBDs 同源性只有70% 左右。因此认为, LBDs 的不同能较好解释不同药物诱导细胞色素P450 所表现出的种属差异性和PXR识别配体特异性[3]。
PXR 与CAR 的作用机制也不尽相同, 原因复杂,其一是两者与配体结合的差异性。研究表明, CAR
可以直接或间接与配体结合; 而PXR 只能与配体直接结合, 属于配体依赖性受体[4]。综上, 虽然PXR 及CAR 同属于核受体超家族, 但两者在作用方面也有一定差别; 除了因构型不同而识别相对应的配体外,两者在调控机制上的差异也起到了重要的作用。
核受体结构上通常分为3 个部分: N 端可变区、C 端保守区和中间高度保守的DNA 结合域 (DNA
binding domain, DBD), 转录激活区AF-1 位于N 端,不依赖于激素即有转录激活作用。核受体活化后可特异性结合靶基因启动子序列, 调控其转录。研究发现,相较于其他核受体而言, PXR 的配体结合域 (ligand binding domain, LBD) 有更为弹性的配体结合口袋,可结合的配体结构范围也更广[1]。不同种系中PXR调控特异性也有较大变化, 相对应的LBD 序列具有较低同源性[2]。Maglich 等[3]证实, PXR C 端保守区上的LBD 序列存在可变性, 保守性相对较低并因种系而异, 如小鼠与人的LBDs 同源性只有70% 左右。因此认为, LBDs 的不同能较好解释不同药物诱导细胞色素P450 所表现出的种属差异性和PXR识别配体特异性[3]。
PXR 与CAR 的作用机制也不尽相同, 原因复杂,其一是两者与配体结合的差异性。研究表明, CAR
可以直接或间接与配体结合; 而PXR 只能与配体直接结合, 属于配体依赖性受体[4]。综上, 虽然PXR 及CAR 同属于核受体超家族, 但两者在作用方面也有一定差别; 除了因构型不同而识别相对应的配体外,两者在调控机制上的差异也起到了重要的作用。
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