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关键词：
四氢异喹啉,PPAR激动剂,抗糖尿病,合成
发表时间：
2012-07-29 11:09:22
一类新型的四氢异喹啉类PPAR_受体激动剂的设计_合成与活性研究
王智博 | -> | 804| 0| 0.889823MB |四氢异喹啉,PPAR激动剂,抗糖尿病,合成
摘要: 为得到更高效的PPAR (过氧化物酶体增殖激活受体) α/γ 受体激动剂, 设计合成了新型的四氢异喹啉类化合物, 通过1H NMR、HR-MS 对化合物结构进行了确证, 并测定了化合物的体外PPARα/γ 受体激动活性。其中化合物8a 具有PPARα/γ 双受体激动活性, 其PPARα/γ 受体激动活性与阳性对照品WY14643、罗格列酮相比活性更强。
糖尿病是人群中的常见病、高发病, 糖尿病是以胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起的高血糖为特征的内分泌代谢疾病, 现已成为仅次于心血管疾病和癌症的第三大危害人类健康的疾病[1]。噻唑烷二酮类化合物为PPARγ (过氧化物酶体增殖激活受体) 完全激动剂, 具有显著的降糖作用。但是噻唑烷二酮类结构会导致该类药物在治疗糖尿病的过程中出现血容量增加、血液稀释、水肿和体重增加等副作用, 这些都限制了噻唑烷二酮类药物的临床应用, 使其难以成为治疗糖尿病的一线药物[2]。研究发现PPARα/γ 双激动剂类化合物在实现良好降糖作用的同时有效降低了药物的副作用, 显示出很好的应用前景[3]。
PPARα 高水平表达在肝细胞、心肌细胞、肠细胞及肾近曲小管细胞[4], 可以调节脂质代谢, 包括脂肪酸的结合、吸收、氧化以及脂蛋白的聚集、转运, 从而可以降低LDL 的水平, 同时提高HDL 的含量。PPARα/γ 双激动剂, 可以同时起到降糖、降脂的作用,且没有出现体重增加等PPARγ 激动剂类药物常见的副作用。Xu (Lilly Research Laboratories) 等[5]研究发现PPARα/γ 双激动剂 (Ⅰ, 图1) 可以提高体内胰岛素的敏感度, 降低血糖浓度同时也使体内脂质代谢调节平衡。Lohray 等[6]合成出的PPARα/γ 双激动剂(Ⅱ, 图1), 该化合物同时具有降糖和降脂作用。β-芳基-α-羟基丙酸及其衍生物具有PPARα/γ 双激动剂的作用, 2001 年Lohray 等[7]合成了吩噻嗪类双激动剂(Ⅲ, 图1), 此化合物口服有效, 并同时具有降糖和降低甘油三酯的作用。
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PPARα 高水平表达在肝细胞、心肌细胞、肠细胞及肾近曲小管细胞[4], 可以调节脂质代谢, 包括脂肪酸的结合、吸收、氧化以及脂蛋白的聚集、转运, 从而可以降低LDL 的水平, 同时提高HDL 的含量。PPARα/γ 双激动剂, 可以同时起到降糖、降脂的作用,且没有出现体重增加等PPARγ 激动剂类药物常见的副作用。Xu (Lilly Research Laboratories) 等[5]研究发现PPARα/γ 双激动剂 (Ⅰ, 图1) 可以提高体内胰岛素的敏感度, 降低血糖浓度同时也使体内脂质代谢调节平衡。Lohray 等[6]合成出的PPARα/γ 双激动剂(Ⅱ, 图1), 该化合物同时具有降糖和降脂作用。β-芳基-α-羟基丙酸及其衍生物具有PPARα/γ 双激动剂的作用, 2001 年Lohray 等[7]合成了吩噻嗪类双激动剂(Ⅲ, 图1), 此化合物口服有效, 并同时具有降糖和降低甘油三酯的作用。
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