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关键词：
白酒,大曲,生化性能,混合曲,出酒率,优质品率
发表时间：
2013-01-13 15:25:18
摘要: 为寻找新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂, 设计合成了酰胺类、脲类和酰肼类全新结构类型的12 个目标化合物, 并测定了体外HDAC 酶抑制活性。目标化合物的结构经1H MNR、元素分析及MS 分析确证。体外HDAC酶抑制活性评价结果表明, 化合物Ia 的抑酶活性较好, 值得进一步研究, 化合物IIa、IIb、IIIa～IIIi 具有一定的抑酶活性。
恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病, 据美国国立卫生研究院 (National Institutes of Health,NIH) 2007 年的数据显示, 心血管疾病、恶性肿瘤和脑血管疾病是导致人类死亡的前三位致命性疾病。传统的细胞毒抗癌药物因为缺乏作用靶标的选择性,在杀伤肿瘤细胞的同时, 也会对骨髓、消化道、肝、肾等某些正常组织和细胞带来损害, 产生较为严重的毒副反应, 极大地制约了临床效果的发挥。随着分子医学和分子生物学的发展, 抗癌药物的研究已从传统的、非特异的细胞毒药物向作用于多信号传导分子、多环节的选择性靶向抗癌药物发展[1, 2]。
组蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylases,HDAC)[3−6]是一种依赖锌离子的金属蛋白酶, 研究发
现, 组蛋白的乙酰化与去乙酰化的调控与肿瘤的发病机制密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以抑
制细胞内HDAC 的活性, 使细胞内组蛋白的乙酰化程度增加, 提高p21、p53 等基因的表达, 进而抑制
肿瘤细胞的增殖, 诱导其分化、凋亡。目前有大量的HDAC 抑制剂研究报道, 分为6 种结构类型: ① 异羟肟酸 (hydroxamic acid) 类, 如曲古抑菌素 (TSA)、oxamflatin、suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA);② 包含环氧酮结构的环四肽类, 如trapoxin A 和trapoxin B; ③ 不含环氧酮结构的环肽类, 如depsipeptide (FK228, 原名FR901228); ④ 苯甲酰胺(benzamides) 类, 如MS-275; ⑤ 短链和芳香脂肪酸类,如丁酸钠、苯丁酸钠; ⑥ 杂环化合物类, 如depudecin。其中SAHA (Vorinostat) 已经上市, FK228、MS-275已进入II 期临床试验。但现有的HDACIs 存在生物利用度低、代谢快、选择性低等缺点。因此, 研究开发结构新颖、选择性高的HDAC 抑制剂, 具有重要的临床意义。
目前, 异羟肟酸类HDAC 抑制剂Trichostatin A和SAHA 与组蛋白去乙酰化酶同源蛋白 (HDLP) 的
复合物晶体结构 (1c3r 和1c3s)[7]已经得到, 该同源蛋白的结合位点附近的氨基酸残基是高度保守的, 这就为进行基于结构设计结构全新的HDAC 抑制剂奠定了基础。本研究从Trichostatin A 与HDLP 的晶体复合物结构出发, 整合组合化学的策略和计算机虚拟筛选技术, 设计出酰胺、脲和酰肼3 种结构新颖的12 个目标化合物[8](图1), 合成路线见合成路线图1～3。
以联苯磺酰氯 (1) 为原料, 与对苯二胺在三乙胺的催化下缩合得到中间体2, 2 与 (1-chlorocarbonyl-2-phenyl-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester 缩合生成酰胺类目标化合物Ia。
以苯甲酰氯 (3) 为原料, 与对苯二胺在三乙胺的催化下缩合得中间体4, 4 与4-甲基-苯基异氰酸酯反应生成脲类目标化合物IIa; 以6-羟基-2-萘甲酸 (5)为原料用硫酸二甲酯甲基化, 然后用二氯亚砜酰化得中间体7, 对苯二胺 (8) 与4-甲基-苯基异氰酸酯反应生成中间体9, 7 与9 在三乙胺作用下缩合得脲类目标化合物IIb。
组蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylases,HDAC)[3−6]是一种依赖锌离子的金属蛋白酶, 研究发
现, 组蛋白的乙酰化与去乙酰化的调控与肿瘤的发病机制密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以抑
制细胞内HDAC 的活性, 使细胞内组蛋白的乙酰化程度增加, 提高p21、p53 等基因的表达, 进而抑制
肿瘤细胞的增殖, 诱导其分化、凋亡。目前有大量的HDAC 抑制剂研究报道, 分为6 种结构类型: ① 异羟肟酸 (hydroxamic acid) 类, 如曲古抑菌素 (TSA)、oxamflatin、suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA);② 包含环氧酮结构的环四肽类, 如trapoxin A 和trapoxin B; ③ 不含环氧酮结构的环肽类, 如depsipeptide (FK228, 原名FR901228); ④ 苯甲酰胺(benzamides) 类, 如MS-275; ⑤ 短链和芳香脂肪酸类,如丁酸钠、苯丁酸钠; ⑥ 杂环化合物类, 如depudecin。其中SAHA (Vorinostat) 已经上市, FK228、MS-275已进入II 期临床试验。但现有的HDACIs 存在生物利用度低、代谢快、选择性低等缺点。因此, 研究开发结构新颖、选择性高的HDAC 抑制剂, 具有重要的临床意义。
目前, 异羟肟酸类HDAC 抑制剂Trichostatin A和SAHA 与组蛋白去乙酰化酶同源蛋白 (HDLP) 的
复合物晶体结构 (1c3r 和1c3s)[7]已经得到, 该同源蛋白的结合位点附近的氨基酸残基是高度保守的, 这就为进行基于结构设计结构全新的HDAC 抑制剂奠定了基础。本研究从Trichostatin A 与HDLP 的晶体复合物结构出发, 整合组合化学的策略和计算机虚拟筛选技术, 设计出酰胺、脲和酰肼3 种结构新颖的12 个目标化合物[8](图1), 合成路线见合成路线图1～3。
以联苯磺酰氯 (1) 为原料, 与对苯二胺在三乙胺的催化下缩合得到中间体2, 2 与 (1-chlorocarbonyl-2-phenyl-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester 缩合生成酰胺类目标化合物Ia。
以苯甲酰氯 (3) 为原料, 与对苯二胺在三乙胺的催化下缩合得中间体4, 4 与4-甲基-苯基异氰酸酯反应生成脲类目标化合物IIa; 以6-羟基-2-萘甲酸 (5)为原料用硫酸二甲酯甲基化, 然后用二氯亚砜酰化得中间体7, 对苯二胺 (8) 与4-甲基-苯基异氰酸酯反应生成中间体9, 7 与9 在三乙胺作用下缩合得脲类目标化合物IIb。
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