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关键词：
发酵酒,柿果糯米黄酒,糯米发酵汁,安琪葡萄酒酵母,发酵
发表时间：
2013-01-13 15:20:09
摘要: 血管阻断剂 (vascular disrupting agents, VDAs) 是指一类能快速且选择性破坏恶性肿瘤新生血管从而达到治疗癌症目的的药物。作为不同的肿瘤治疗手段, VDAs 的作用机制不同于血管生成抑制剂 (antiangiogenic drugs 或angiogenesis inhibitors, AIs)。AIs 能抑制肿瘤新生血管生成, 对已存在的肿瘤血管没有作用。与之相反, VDAs 诱导肿瘤组织深部血管坍塌, 使其缺氧而死。所以VDAs 被认为有希望治疗一些进展性肿瘤。本综述将着重介绍小分子VDAs 的抗肿瘤活性、作用机制以及目前临床应用情况。
20 世纪80 年代Denekamp[1]提出VTAs (vascular targeting agents) 治疗肿瘤的新概念。人们在小鼠体内观察到由于肿瘤血管的自然堵塞而导致实体瘤的退化, 于是提出利用VTAs 造成血管药理性阻塞治疗肿瘤的设想。这种提议后来被证实是有效的, 例如一些抗体靶向性的毒素阻塞血管造成肿瘤的消退, 另外某些抗微管药物也具有内在的VTAs 活性。
目前大多数文献趋于将血管靶向剂分为血管生成抑制剂 (anti-angiogenic drugs 或angiogenesis inhibitors, AIs) 和血管阻断剂 (vascular disrupting agents, VDAs)[2]。VDAs 是指一类能快速且选择性破坏恶性肿瘤新生血管从而达到治疗癌症目的的药物。这类药物与AIs 的根本区别在于以下3 个方面: 生理学靶点, 敏感的疾病谱和治疗方案。AIs 干扰新血管形成从而起预防作用, 需要长期用药, 对早期的无症状的转移性疾病可能有效。VDAs 靶向已生成的肿瘤血管, 瓦解实体瘤内部的脉管系统, 导致肿瘤局部缺血和坏死。这类药物一般起效快, 对进展性疾病疗效相对较好[3]。所以充分了解血管靶向治疗应用的疾病模型显得很重要。
现在普遍认为肿瘤组织中的血管增生比正常组织快速, 因此靶向增殖中的内皮系统或者新形成的
血管的药物有一定的选择性。因为成熟的内皮细胞拥有高度发达的维持细胞形状的细胞骨架系统, 所以相对来说, 新生的内皮细胞对化疗药物较为敏感。显然, 体内内皮细胞形状的快速变化将显著改变毛细血管血流量, 暴露基底膜, 从而导致出血和凝血。肿瘤的脉管连接对于维持肿瘤生长和控制组织微环境非常重要, 并且影响肿瘤组织对非外科治疗手段的反应, 所以近年来以肿瘤脉管系统为治疗靶点这个概念引起人们的重视。越来越多的高效低毒的VDAs被合成, 其中一些已经进入临床试验。广泛的临床前研究已经证实, 在多种移植性和自发性的实体瘤模型中, 这些新化合物能诱导肿瘤组织血流量的减少,而且维持足够长的时间导致肿瘤细胞缺血坏死。
与传统的抗肿瘤化疗药物相比, VDAs 拥有如下优势: ① 抑瘤效应扩大: 单一血管支配成百上千的肿瘤细胞, 为其输送氧和营养物质并带走代谢产物,VDAs 通过破坏单一血管即可杀灭大量肿瘤细胞, 使抑瘤效应得以放大[4]; ② 循环中的药物直接作用于血管壁 (内皮细胞), 故药物易到达作用部位, 这同时也要求此类化合物具有较好的水溶性, 易于通过血管给药。如母体化合物水溶性不好, 则可采用有效方法对其进行前体化改造[5]; ③ VDAs 并不需要杀灭血管内皮细胞, 只需改变其形态使局部血管发生闭塞即可达到抑制肿瘤的目的。而且, VDAs 针对的是迅速增殖的肿瘤血管内皮细胞, 正常组织的血管处于静息状态, 不易受到损害, 故副作用小[6]; ④ 血管内皮细胞基因相对稳定, 不易突变, 因而不易产生耐药性[7]; ⑤ 不同肿瘤的新生血管在生物学特性上是一致的, 因此同一种VDA 可以治疗不同的肿瘤,所有的肿瘤都要依赖于血管供给营养, 肿瘤转移也依赖于血管, 故其抗瘤谱广、能抗多药耐药性 (MDR)并能抑制肿瘤扩散[8]; ⑥ 作用时间短: 研究表明超过99%的肿瘤细胞耐缺血时间不超过2 h[9], 因此只需极短的作用时间, VDAs 即可起到抑制肿瘤的作用;⑦ 疗效评估简单无创: 通过MRI 检查可以无创性地了解病变处的血流变化, 可使VDAs 的疗效评估变得简单、准确而易行[10]; ⑧ 由于肿瘤深部的细胞完全依赖于血管供应养分, 故肿瘤血管关闭后, 肿瘤细胞是从内到外 (inside-out) 死亡, 因此VDAs 对肿瘤核心部位的破坏作用更强, 这与传统的化疗及放疗(主要作用于供氧充足的肿瘤部位) 正好互补, 因此VDAs 非常适合与放疗、化疗及热疗联合应用, 以达到“双管齐下”的治疗效果, 这种联合应用具有科学性和逻辑性。动物及临床试验均证实VDAs 具有良好的放化疗增敏作用和与其他抗肿瘤药物 (或疗法)的配伍特性[6,11]。
根据具体作用机制的不同, VDAs 可分为两大类:定向配基VDAs (ligand-directed VDAs) 和小分子VDAs (small molecule VDAs)。定向配基VDAs 是利用抗体、多肽或者生长因子选择性与肿瘤内皮组织结合, 并将其所携带的效应部分直接诱导, 或通过导致血管内皮细胞死亡而间接导致血栓形成, 进而引起宿主防御反应破坏肿瘤血管; 或者造成内皮细胞形态改变而生理性地阻塞肿瘤血管, 最终导致肿瘤细胞缺血缺氧而坏死。小分子VDAs 又可细分为: 小分子细胞因子诱导剂 (small molecule cytokine inducers),包括黄酮类; 微管蛋白结合剂 (tubulin-binding agents), 包括CA4P、ZD6126 及AVE8062 (AC7700);联合细胞毒性和血管靶向剂 (combined cytotoxic and vascular targeting), 包括OXi4503 和TZT1027。
现已进入临床研究的小分子VDAs 包括:DMXAA、ZD6126、CA4P、AVE8062、TZT1027 和OXi4503 (图1)。本综述将着重介绍这6 个化合物的生物活性、作用机制以及目前的临床应用情况。
目前大多数文献趋于将血管靶向剂分为血管生成抑制剂 (anti-angiogenic drugs 或angiogenesis inhibitors, AIs) 和血管阻断剂 (vascular disrupting agents, VDAs)[2]。VDAs 是指一类能快速且选择性破坏恶性肿瘤新生血管从而达到治疗癌症目的的药物。这类药物与AIs 的根本区别在于以下3 个方面: 生理学靶点, 敏感的疾病谱和治疗方案。AIs 干扰新血管形成从而起预防作用, 需要长期用药, 对早期的无症状的转移性疾病可能有效。VDAs 靶向已生成的肿瘤血管, 瓦解实体瘤内部的脉管系统, 导致肿瘤局部缺血和坏死。这类药物一般起效快, 对进展性疾病疗效相对较好[3]。所以充分了解血管靶向治疗应用的疾病模型显得很重要。
现在普遍认为肿瘤组织中的血管增生比正常组织快速, 因此靶向增殖中的内皮系统或者新形成的
血管的药物有一定的选择性。因为成熟的内皮细胞拥有高度发达的维持细胞形状的细胞骨架系统, 所以相对来说, 新生的内皮细胞对化疗药物较为敏感。显然, 体内内皮细胞形状的快速变化将显著改变毛细血管血流量, 暴露基底膜, 从而导致出血和凝血。肿瘤的脉管连接对于维持肿瘤生长和控制组织微环境非常重要, 并且影响肿瘤组织对非外科治疗手段的反应, 所以近年来以肿瘤脉管系统为治疗靶点这个概念引起人们的重视。越来越多的高效低毒的VDAs被合成, 其中一些已经进入临床试验。广泛的临床前研究已经证实, 在多种移植性和自发性的实体瘤模型中, 这些新化合物能诱导肿瘤组织血流量的减少,而且维持足够长的时间导致肿瘤细胞缺血坏死。
与传统的抗肿瘤化疗药物相比, VDAs 拥有如下优势: ① 抑瘤效应扩大: 单一血管支配成百上千的肿瘤细胞, 为其输送氧和营养物质并带走代谢产物,VDAs 通过破坏单一血管即可杀灭大量肿瘤细胞, 使抑瘤效应得以放大[4]; ② 循环中的药物直接作用于血管壁 (内皮细胞), 故药物易到达作用部位, 这同时也要求此类化合物具有较好的水溶性, 易于通过血管给药。如母体化合物水溶性不好, 则可采用有效方法对其进行前体化改造[5]; ③ VDAs 并不需要杀灭血管内皮细胞, 只需改变其形态使局部血管发生闭塞即可达到抑制肿瘤的目的。而且, VDAs 针对的是迅速增殖的肿瘤血管内皮细胞, 正常组织的血管处于静息状态, 不易受到损害, 故副作用小[6]; ④ 血管内皮细胞基因相对稳定, 不易突变, 因而不易产生耐药性[7]; ⑤ 不同肿瘤的新生血管在生物学特性上是一致的, 因此同一种VDA 可以治疗不同的肿瘤,所有的肿瘤都要依赖于血管供给营养, 肿瘤转移也依赖于血管, 故其抗瘤谱广、能抗多药耐药性 (MDR)并能抑制肿瘤扩散[8]; ⑥ 作用时间短: 研究表明超过99%的肿瘤细胞耐缺血时间不超过2 h[9], 因此只需极短的作用时间, VDAs 即可起到抑制肿瘤的作用;⑦ 疗效评估简单无创: 通过MRI 检查可以无创性地了解病变处的血流变化, 可使VDAs 的疗效评估变得简单、准确而易行[10]; ⑧ 由于肿瘤深部的细胞完全依赖于血管供应养分, 故肿瘤血管关闭后, 肿瘤细胞是从内到外 (inside-out) 死亡, 因此VDAs 对肿瘤核心部位的破坏作用更强, 这与传统的化疗及放疗(主要作用于供氧充足的肿瘤部位) 正好互补, 因此VDAs 非常适合与放疗、化疗及热疗联合应用, 以达到“双管齐下”的治疗效果, 这种联合应用具有科学性和逻辑性。动物及临床试验均证实VDAs 具有良好的放化疗增敏作用和与其他抗肿瘤药物 (或疗法)的配伍特性[6,11]。
根据具体作用机制的不同, VDAs 可分为两大类:定向配基VDAs (ligand-directed VDAs) 和小分子VDAs (small molecule VDAs)。定向配基VDAs 是利用抗体、多肽或者生长因子选择性与肿瘤内皮组织结合, 并将其所携带的效应部分直接诱导, 或通过导致血管内皮细胞死亡而间接导致血栓形成, 进而引起宿主防御反应破坏肿瘤血管; 或者造成内皮细胞形态改变而生理性地阻塞肿瘤血管, 最终导致肿瘤细胞缺血缺氧而坏死。小分子VDAs 又可细分为: 小分子细胞因子诱导剂 (small molecule cytokine inducers),包括黄酮类; 微管蛋白结合剂 (tubulin-binding agents), 包括CA4P、ZD6126 及AVE8062 (AC7700);联合细胞毒性和血管靶向剂 (combined cytotoxic and vascular targeting), 包括OXi4503 和TZT1027。
现已进入临床研究的小分子VDAs 包括:DMXAA、ZD6126、CA4P、AVE8062、TZT1027 和OXi4503 (图1)。本综述将着重介绍这6 个化合物的生物活性、作用机制以及目前的临床应用情况。
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