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关键词：
柴胡红景天,氰苷类化合物,柴胡红景天氰苷素A
发表时间：
2012-07-16 10:50:01
N_取代苯甲酰胺类衍生物的合成与抗肿瘤活性
周晓丹 | -> | 636| 0| 1205.064MB |组蛋白去乙酰化酶,N-取代苯甲酰胺类化合物,合成,抗肿瘤活性
摘要: 为寻找新型具有抗肿瘤活性的组蛋白去乙酰化酶 (HDACs) 抑制剂, 合成了HDACs 抑制剂MS-275,并以其为先导结构设计合成了11 个N-取代苯甲酰胺类目标化合物, 测定体外抗肿瘤及抑酶活性。MS-275 及目标化合物的结构经1H NMR 及HR-MS 分析确证。体外抑HDAC 活性研究表明, 化合物9d 的抑酶活性与阳性对照药MS-275 相当, 值得进一步深入研究; 化合物5c、5d 和9c 表现出明显量效关系, 具有一定抑酶活性。在对各细胞株的体外抗增殖作用研究中, 发现除9e 外, 其他10 个化合物显示了对Hut 78 的不同抑制活性, 并表现出对Hut 78 细胞株具有一定的选择性。
恶性肿瘤和心血管疾病目前是导致病人死亡的重要原因, 占据疾病的前两位, 是医学上的两大难关。化学治疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一。传统的细胞毒化疗药物因缺乏肿瘤细胞特异性, 在杀死肿瘤细胞的同时, 对正常组织和器官有严重的毒副反应。因此抗肿瘤药物正向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。
组蛋白去乙酰化酶 (HDACs) 的活性与癌症的发生有关, 当HDACs 过度表达并被转录因子募集,
就会导致特定基因不正常的抑制, 从而导致肿瘤或其他疾病。初步研究表明, 人类可以安全地通过抑制HDACs 的活性来调节组蛋白乙酰化水平, 从而治疗癌症、风湿、疟疾等疾病[1−4]。目前, HDACs 已成为肿瘤化疗药物研发领域最新、最热门的靶标。现有HDACs 抑制剂按其结构的不同可分为四类, 其中对羟肟酸类HDACs 抑制剂的研究较为成熟。羟肟酸类HDACs 抑制剂与组蛋白去乙酰化酶同源酶 (HDLP)的晶体复合物已得到, 从而确定了该类化合物与酶的结合方式, 为HDACs 抑制剂的研究奠定了基础,目前已有一个该类新药SAHA (又称为Vorinostat,Zolinza) 上市。处于临床Ⅱ期研究的苯酰胺类HDACs抑制剂MS-275 (图1), 由于可选择性地作用于HDACs的HDAC1 亚型, 具有较低的体内毒性, 因此苯酰胺类药物是目前该领域的研究热点及重要方向。现有的苯酰胺类HDACs 抑制剂大都包含如下活性部分。
组蛋白去乙酰化酶 (HDACs) 的活性与癌症的发生有关, 当HDACs 过度表达并被转录因子募集,
就会导致特定基因不正常的抑制, 从而导致肿瘤或其他疾病。初步研究表明, 人类可以安全地通过抑制HDACs 的活性来调节组蛋白乙酰化水平, 从而治疗癌症、风湿、疟疾等疾病[1−4]。目前, HDACs 已成为肿瘤化疗药物研发领域最新、最热门的靶标。现有HDACs 抑制剂按其结构的不同可分为四类, 其中对羟肟酸类HDACs 抑制剂的研究较为成熟。羟肟酸类HDACs 抑制剂与组蛋白去乙酰化酶同源酶 (HDLP)的晶体复合物已得到, 从而确定了该类化合物与酶的结合方式, 为HDACs 抑制剂的研究奠定了基础,目前已有一个该类新药SAHA (又称为Vorinostat,Zolinza) 上市。处于临床Ⅱ期研究的苯酰胺类HDACs抑制剂MS-275 (图1), 由于可选择性地作用于HDACs的HDAC1 亚型, 具有较低的体内毒性, 因此苯酰胺类药物是目前该领域的研究热点及重要方向。现有的苯酰胺类HDACs 抑制剂大都包含如下活性部分。
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