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关键词：
柴胡红景天,氰苷类化合物,柴胡红景天氰苷素A
发表时间：
2012-07-16 10:50:01
PAMAM_PEG_甲氨蝶呤复合物在正常及荷瘤鼠体内的药动学和抗肿瘤活性
周晓丹 | -> | 1191| 0| 696.743MB |聚酰胺-胺树枝状聚合物,甲氨蝶呤,药代动力学,体内抗肿瘤活性
摘要: 第4 代聚酰胺-胺 ( polyamidoamine, PAMAM ) 树枝状聚合物与平均分子质量5 000 的聚乙二醇
(polyethylene glycol, PEG)通过酰胺键共价结合得PAMAM-PEG。分别以PAMAM 和PAMAM-PEG 为抗肿瘤药物甲氨喋呤(methotrexate, MTX)的纳米载体, 制备了PAMAM/MTX和PAMAM-PEG/MTX复合物, 考察复合物在大鼠体内药动学行为及对S180 荷瘤小鼠的抗肿瘤作用。采用高效液相色谱法测定大鼠血浆样品中MTX 浓度并计算药动学参数; S180 荷瘤小鼠连续给药后第17 天测定瘤重并计算肿瘤抑制率。结果显示, 两种复合物的大鼠血浆半衰期(plasma half-life, t1/2)和平均滞留时间(mean retention time, MRT)均较原药组显著延长(P<0.01);PAMAM-PEG/ MTX 复合物的血药浓度-时间曲线下面积(area under the plasma concentration vs. time curve, AUC)比原药组和PAMAM/MTX 组显著增大(P<0.01)。PAMAM-PEG/MTX 复合物的肿瘤抑制率分别是原药组和PAMAM/MTX 的2.1 和1.8 倍。可见, 以PEG 化PAMAM 为载体制备的MTX 复合物在体内滞留时间延长, 抗肿瘤活性提高, 有望成为一种新型抗肿瘤药物载体材料。
(polyethylene glycol, PEG)通过酰胺键共价结合得PAMAM-PEG。分别以PAMAM 和PAMAM-PEG 为抗肿瘤药物甲氨喋呤(methotrexate, MTX)的纳米载体, 制备了PAMAM/MTX和PAMAM-PEG/MTX复合物, 考察复合物在大鼠体内药动学行为及对S180 荷瘤小鼠的抗肿瘤作用。采用高效液相色谱法测定大鼠血浆样品中MTX 浓度并计算药动学参数; S180 荷瘤小鼠连续给药后第17 天测定瘤重并计算肿瘤抑制率。结果显示, 两种复合物的大鼠血浆半衰期(plasma half-life, t1/2)和平均滞留时间(mean retention time, MRT)均较原药组显著延长(P<0.01);PAMAM-PEG/ MTX 复合物的血药浓度-时间曲线下面积(area under the plasma concentration vs. time curve, AUC)比原药组和PAMAM/MTX 组显著增大(P<0.01)。PAMAM-PEG/MTX 复合物的肿瘤抑制率分别是原药组和PAMAM/MTX 的2.1 和1.8 倍。可见, 以PEG 化PAMAM 为载体制备的MTX 复合物在体内滞留时间延长, 抗肿瘤活性提高, 有望成为一种新型抗肿瘤药物载体材料。
聚酰胺-胺(polyamidoamine, PAMAM)树枝状聚合物是一种人工合成的新型纳米级大分子化合物,呈辐射状对称的刚性球体结构, PAMAM 的合成可以在纳米水平上严格控制分子的大小、结构、外周基团
的数量和分子质量, 得到高纯度、均一分布的产物,每增加一次分枝, PAMAM 的分子就增长一“代”(generation, G), 外层端基基团数目则增长一倍。与传统高分子相比, PAMAM 具有高度对称、高度支化、单分散、精确的分子结构、易控的纳米尺寸等多种独特性质[1,2]。近年来PAMAM 作为药物载体已经显示出越来越大的应用潜力[3], 其纳米结构内部有空腔, 可以包埋药物分子[4]; 表面具有大量氨基, 在生理条件下完全质子化形成带正电荷的 -NH3+, 能与该条件下带负电荷的物质发生静电作用, 形成复合物[5,6]; 此外, 药物也可以化学反应连接到PAMAM表面, 形成PAMAM-药物偶联物, 若同时在PAMAM表面连接靶向头基对其进行修饰, 可以提高药物在特定部位的浓度, 实现定向药物治疗[7]。实验发现,PAMAM 无免疫原性, 对生物活性物质的转运效率高,但其表面氨基基团既有细胞毒作用又易从循环系统快速清除, 采用聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)修饰PAMAM 表面的氨基可降低细胞毒作用, 并增加载体的生物相容性和改变其生物分布[7]。
甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)作为一种临床抗叶酸制剂, 在1948 年就已开始用于肿瘤治疗, 对白血病和实体瘤都有效, 为临床基本抗肿瘤药物之一。但临床应用达50 多年的MTX 已对不少癌细胞产生耐药性, 使其在临床应用中需要大剂量长期用药, 进而导致许多不良反应的发生[8]。因此, 如何在保证药物疗效的基础上降低毒副作用是一亟待探讨的问题。叶玲等[9]以G4 和G5 PAMAM 为载体制备了PAMAM/MTX 复合物, 研究了复合物体外释药行为, 复合物在 pH 7.4, 10 mmol·L-1 的 Tris-HCl 表现出明显的缓释效果, 但随溶液中的离子强度增加, 复合物缓释作用部分或全部丧失。Kojima 等[4] 分别以PEG 550 和2000 对G3 和G4 PAMAM 进行修饰, 并以此为载体制备了PAMAM-PEG/MTX复合物, 发现PAMAM对MTX的复合量随PAMAM的代数和PEG 链长的增加而增大, 体外释药行为同样表现出在低离子强度的释放介质中具有一定的缓释作用, 而在高离子强度下药物从载体中的释放速度与原药接近, 表明复合物的缓释效果丧失。Pan 等[10] 以PEG 2000 对G3PAMAM 进行了不同程度的PEG 化修饰, 考察了
PAMAM的PEG 化修饰程度对MTX的复合量以及体外释药行为的影响。结果显示不同PEG 化程度的PAMAM复合MTX 的量以及体外释放速度无显著差异。
尽管国内外对PAMAM 以及PAMAM-PEG 复合MTX 已有研究报道, 但仅有体外研究, 尚未见复合物体内行为的研究报道。本文以甲氨蝶呤为模型药物,采用PEG5000 对G4 PAMAM 进行共价修饰并制备AMAM-PEG/MTX 复合物, 与原药和未PEG 化的PAMAM/MTX 复合物比较、考察其在大鼠体内的药物动力学行为及对S180 荷瘤小鼠的抗肿瘤活性, 进一步探讨PEG 化PAMAM 作为MTX 抗肿瘤给药载体的可能性。
的数量和分子质量, 得到高纯度、均一分布的产物,每增加一次分枝, PAMAM 的分子就增长一“代”(generation, G), 外层端基基团数目则增长一倍。与传统高分子相比, PAMAM 具有高度对称、高度支化、单分散、精确的分子结构、易控的纳米尺寸等多种独特性质[1,2]。近年来PAMAM 作为药物载体已经显示出越来越大的应用潜力[3], 其纳米结构内部有空腔, 可以包埋药物分子[4]; 表面具有大量氨基, 在生理条件下完全质子化形成带正电荷的 -NH3+, 能与该条件下带负电荷的物质发生静电作用, 形成复合物[5,6]; 此外, 药物也可以化学反应连接到PAMAM表面, 形成PAMAM-药物偶联物, 若同时在PAMAM表面连接靶向头基对其进行修饰, 可以提高药物在特定部位的浓度, 实现定向药物治疗[7]。实验发现,PAMAM 无免疫原性, 对生物活性物质的转运效率高,但其表面氨基基团既有细胞毒作用又易从循环系统快速清除, 采用聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)修饰PAMAM 表面的氨基可降低细胞毒作用, 并增加载体的生物相容性和改变其生物分布[7]。
甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)作为一种临床抗叶酸制剂, 在1948 年就已开始用于肿瘤治疗, 对白血病和实体瘤都有效, 为临床基本抗肿瘤药物之一。但临床应用达50 多年的MTX 已对不少癌细胞产生耐药性, 使其在临床应用中需要大剂量长期用药, 进而导致许多不良反应的发生[8]。因此, 如何在保证药物疗效的基础上降低毒副作用是一亟待探讨的问题。叶玲等[9]以G4 和G5 PAMAM 为载体制备了PAMAM/MTX 复合物, 研究了复合物体外释药行为, 复合物在 pH 7.4, 10 mmol·L-1 的 Tris-HCl 表现出明显的缓释效果, 但随溶液中的离子强度增加, 复合物缓释作用部分或全部丧失。Kojima 等[4] 分别以PEG 550 和2000 对G3 和G4 PAMAM 进行修饰, 并以此为载体制备了PAMAM-PEG/MTX复合物, 发现PAMAM对MTX的复合量随PAMAM的代数和PEG 链长的增加而增大, 体外释药行为同样表现出在低离子强度的释放介质中具有一定的缓释作用, 而在高离子强度下药物从载体中的释放速度与原药接近, 表明复合物的缓释效果丧失。Pan 等[10] 以PEG 2000 对G3PAMAM 进行了不同程度的PEG 化修饰, 考察了
PAMAM的PEG 化修饰程度对MTX的复合量以及体外释药行为的影响。结果显示不同PEG 化程度的PAMAM复合MTX 的量以及体外释放速度无显著差异。
尽管国内外对PAMAM 以及PAMAM-PEG 复合MTX 已有研究报道, 但仅有体外研究, 尚未见复合物体内行为的研究报道。本文以甲氨蝶呤为模型药物,采用PEG5000 对G4 PAMAM 进行共价修饰并制备AMAM-PEG/MTX 复合物, 与原药和未PEG 化的PAMAM/MTX 复合物比较、考察其在大鼠体内的药物动力学行为及对S180 荷瘤小鼠的抗肿瘤活性, 进一步探讨PEG 化PAMAM 作为MTX 抗肿瘤给药载体的可能性。
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