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关键词：
CMDCK,抗艾滋病候选药,肠道代谢,微粒体,重组CYP酶
发表时间：
2013-08-14 11:09:51
聚山梨酯80修饰的神经毒素纳米粒跨血脑屏障转运及细胞毒性
陈默 | -> | 416| 0| 0.966242MB |聚山梨酯80,神经毒素纳米粒,血脑屏障,体外转运,细胞毒性
摘要: 研究聚山梨酯80 修饰的神经毒素纳米粒 (polysorbate-80 modified neurotoxin nanoparticle, P-80-NT-NP)在血脑屏障 (blood-brain barrier, BBB) 体外模型上的通透性及细胞毒性。采用SD 大鼠大脑分离培养脑微血管内皮细胞 (rat brain microvascular endothelial cells, rBMECs) 建立BBB体外模型, 以神经毒素 (neurotoxin, NT) 组、空白纳米粒 (nanoparticle, NP) 组和未修饰的神经毒素纳米粒 (neurotoxin nanoparticle, NT-NP) 组作为对照,MTT 法考察P-80-NT-NP 对rBMECs 的细胞毒性; 采用Millicell insert 培养rBMECs, 荧光分光光度法测定P-80-NT-NP 在基底侧中NT 浓度, 计算其表观通透系数。结果显示, 当NT 质量浓度≤200 ng·mL−1 时, NT 组、NP 组、NT-NP 组和P-80-NT-NP 组均无细胞毒性; NT 质量浓度>200 ng·mL−1 时, NP 组、NT-NP 组和P-80-NT-NP组的细胞毒性显著大于NT 组 (P < 0.01), 且P-80-NT-NP 组的细胞毒性较NP 组和NT-NP 组稍大, 但无显著性差异 (P > 0.05)。当NT 质量浓度为150 ng·mL−1 时, NT-NP 组和P-80-NT-NP 组的转运量均显著大于NT 组 (P < 0.01),且P-80-NT-NP 组的转运量较NT-NP 组亦有显著增加 (P < 0.05), 表明P-80 修饰的NT 纳米粒能跨BBB 转运; 但当P-80-NT-NP 质量浓度>200 ng·mL−1 时, 对rBMECs 产生细胞毒性, 为脑靶向纳米粒跨BBB 转运的机制研究奠定基础。
血脑屏障 (blood-brain barrier, BBB) 由机械屏障、主动屏障 (脑内药物外排系统) 和药物代谢酶屏障共同组成。其中, 机械屏障起主要屏障作用, 由脑微血管内皮细胞 (brain microvascular endothelial cells,BMECs) 紧密连接构成[1]。神经毒素 (neurotoxin,NT) 是从云南眼镜蛇 (Naja naja atra) 毒液中分离得到, 具有良好的中枢镇痛作用, 无耐受性和依赖性,
安全性高, 其分子质量约6 700 Da, 属于大分子多肽类药物, 脂溶性小, 不易透过BBB, 且起效缓慢(3～5 h)[2]。研究报道聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(polybutylcyanoacrylate nanoparticle, PBCA-NP) 是此类药物的有效载体之一, 具有促透BBB 性、生物可亲和性、生物可降解性和缓释性良好等优点[3]; 同时表面修饰聚山梨酯80 (polysorbate-80, P-80) 能进一步促进药物跨BBB, 提高脑内药物浓度, 且毒性低[4]。前期研究中发现将NT 制成纳米粒后可显著增加其鼻腔吸收入脑[5], 本实验采用NT 为模型药物, 以聚氰基丙烯酸正丁酯 (PBCA) 为纳米载体材料, 乳化聚合法制备P-80 修饰的神经毒素纳米粒(polysorbate-80 modified neurotoxin nanoparticle, P-80-
NT-NP); 采用酶消化法分离培养大鼠脑微血管内皮细胞 (rat brain microvascular endothelial cells, rBMECs)建立BBB 体外模型, 研究P-80-NT-NP 在rBMECs 上的毒性与通透性考察, 为脑靶向纳米粒跨BBB 转运的机制研究奠定基础。
安全性高, 其分子质量约6 700 Da, 属于大分子多肽类药物, 脂溶性小, 不易透过BBB, 且起效缓慢(3～5 h)[2]。研究报道聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(polybutylcyanoacrylate nanoparticle, PBCA-NP) 是此类药物的有效载体之一, 具有促透BBB 性、生物可亲和性、生物可降解性和缓释性良好等优点[3]; 同时表面修饰聚山梨酯80 (polysorbate-80, P-80) 能进一步促进药物跨BBB, 提高脑内药物浓度, 且毒性低[4]。前期研究中发现将NT 制成纳米粒后可显著增加其鼻腔吸收入脑[5], 本实验采用NT 为模型药物, 以聚氰基丙烯酸正丁酯 (PBCA) 为纳米载体材料, 乳化聚合法制备P-80 修饰的神经毒素纳米粒(polysorbate-80 modified neurotoxin nanoparticle, P-80-
NT-NP); 采用酶消化法分离培养大鼠脑微血管内皮细胞 (rat brain microvascular endothelial cells, rBMECs)建立BBB 体外模型, 研究P-80-NT-NP 在rBMECs 上的毒性与通透性考察, 为脑靶向纳米粒跨BBB 转运的机制研究奠定基础。
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