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关键词：
CMDCK,抗艾滋病候选药,肠道代谢,微粒体,重组CYP酶
发表时间：
2013-08-14 11:09:51
摘要: P-糖蛋白 (P-gp) 是一种能量依赖型的跨膜转运蛋白, 其介导的外排效应是药物传输和癌症治疗中的一个主要障碍。近年来的研究显示, 常用的聚合物辅料如Pluronic 和TPGS 等, 都对P-gp 具有良好的抑制作用。由于此类抑制剂在提高药物生物利用度的同时不良反应极低, 因此研究其作用机制和构效关系对制剂研发具有重要意义。与传统小分子化合物的竞争性抑制机制不同, 聚合物辅料主要通过改变细胞膜流动性、抑制P-gp ATP酶活性、降低细胞内ATP 水平或下调P-gp 基因表达等方式影响P-gp 的功能。本文综述了聚合物辅料对P-gp 抑制作用的机制和构效关系, 并对研究方法进行了简单介绍。
P-糖蛋白 (P-glycoprotein, P-gp) 广泛分布于人体组织器官的上皮细胞以及血脑屏障中, 并在肿瘤细胞中过量表达。通过消耗ATP 水解释放的能量,P-gp 能将药物从细胞膜中泵出, 阻止药物进入组织器官, 从而降低药物的口服生物利用度或影响组织分布, 同时也是肿瘤细胞产生多药耐药性 (multidrug resistance, MDR) 的重要原因之一[1, 2]。在过去的几十年间, 采用小分子化合物对P-gp 的抑制研究已取得了长足的进步, 使得这些抑制剂的选择性不断提高,毒性不断降低。然而, 这些抑制剂与药物的相互作用以及在体内的活性仍然是限制其临床运用的主要问题[3, 4]。经典的P-gp 抑制剂诸如维拉帕米 (verapamil)和环孢素 (cyclosporin A) 等, 由于其明显的抑制效果,仍在大量研究中作为阳性对照使用。而自从Tween 和Pluronic 等系列聚合物被确证具有抑制P-gp 的功能后, 高分子聚合物用作P-gp 抑制剂受到了广泛关注, 更多聚合物辅料对P-gp 的抑制活性在体内外得到证实。由于其不良反应极低, 与传统的小分子抑制剂相比, 聚合物抑制剂在用药安全性方面具有独特的优势。目前, 将P-gp 聚合物抑制剂Pluronic 加入到抗癌药多柔比星 (doxorubicin) 处方中的新制剂SP1049C 已进入II 期临床试验阶段, 与多柔比星普通制剂相比, 显示了更加优越的抗癌效果[5, 6]。这些聚合物抑制剂有望在将来的临床试验中大大提高生物药剂学分类系统 (biopharmaceutics classification system, BCS) Ⅲ～Ⅳ类药物的生物利用度。近年来,对P-gp 聚合物抑制剂的研究已经从简单筛选转向对其作用机制的深入研究, 本文将着重对这些机制进行介绍, 并对聚合物抑制剂的构效关系进行探讨。
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