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关键词：
CMDCK,抗艾滋病候选药,肠道代谢,微粒体,重组CYP酶
发表时间：
2013-08-14 11:09:51
摘要: 本文以3-芳氧基-3-芳基丙胺类抗抑郁药物为研究背景, 以度洛西汀为先导化合物, 引入5-HT1A 受体拮抗药效团代替原分子中萘环, 设计合成了新型度洛西汀衍生物, 以期达到安全有效、快速起效的抗抑郁目的。通过元素分析、1H NMR、MS 对化合物结构进行了表征, 并进行了初步的药效评价研究。结果表明这些化合物大部分显示不同程度的抗抑郁活性, 部分化合物抗抑郁有效剂量显著低于度洛西汀, 同等剂量下抗抑郁作用显著强于度洛西汀, 具有良好的剂量依赖性, 值得进一步研究。
抑郁症的产生被认为和中枢5-羟色胺 (5-HT)、去甲肾上腺素 (NE) 和多巴胺 (DA) 等单胺类神经递质含量过低有关。5-HT 重摄取抑制剂氟西汀(fluxetine) 为第一个3-芳氧基-3-芳基丙胺类抗抑郁药物 (图1), 其通过重摄取抑制来提高突触间5-HT的浓度而发挥抗抑郁作用。上市以来因其不良反应较少、口服吸收良好、耐受性好等特点, 在临床上得到广泛使用。但氟西汀未能改善目前上市抗抑郁药物起效慢, 需要2～4 周的滞后期的缺点。尽管氟西汀不够完美, 但其3-芳氧基-3-芳基丙胺结构为人们研发抗抑郁药物提供了新的思路。随后上市的选择性5-HT、NE 双重重摄取抑制剂度洛西汀 (duloxetine),已成为目前3-芳氧基-3-芳基丙胺类抗抑郁药物的最优秀的代表 (图1)。度洛西汀与氟西汀相比增加了抗抑郁的作用途径, 治疗的有效率和痊愈率都有很大提高, 起效时间得到改善, 但仍需1～2 周的时间。度洛西汀作为双重作用机制抗抑郁药物的成功, 为人们研发双重、多重作用机制的3-芳氧基-3-芳基丙胺抗抑郁药物奠定了基础。
随着人们对抑郁症发病机制研究的深入, 发现突触前膜5-HT1A 自主受体在抑郁症的发病和抗抑郁药物作用机制中起重要作用。5-HT1A 自主受体的负反馈调节作用被认为是5-HT 重摄取抑制剂滞后效应的主要原因。临床上使用5-HT1A 受体拮抗剂吲哚洛尔与氟西汀等5-HT 重摄取抑制剂类药物联用治疗抑郁症, 不仅提高了治疗效果, 而且缩短了起效时间[1−3]。
随着人们对抑郁症发病机制研究的深入, 发现突触前膜5-HT1A 自主受体在抑郁症的发病和抗抑郁药物作用机制中起重要作用。5-HT1A 自主受体的负反馈调节作用被认为是5-HT 重摄取抑制剂滞后效应的主要原因。临床上使用5-HT1A 受体拮抗剂吲哚洛尔与氟西汀等5-HT 重摄取抑制剂类药物联用治疗抑郁症, 不仅提高了治疗效果, 而且缩短了起效时间[1−3]。
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