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关键词：
CMDCK,抗艾滋病候选药,肠道代谢,微粒体,重组CYP酶
发表时间：
2013-08-14 11:09:51
摘要: 提出评价中药多组分释放–吸收体内外相关性的一种新方法, 并用示例说明方法的可行性。传统中药一般含有众多组分, 不应套用西药制剂的释放−吸收相关性方法进行评价。任一时间点, 多组分释放度或多组分吸收度是多维空间中的一个点, 连续3 个时间点连线的三角形面积反映了多组分释放或吸收的动力学变化特征。计算多维空间中点与点的距离, 得到任意连续3 个时间点 (释放/吸收) 形成三角形的3 个边长, 进而计算其面积。以释放度三角形面积累计值−吸收度三角形面积累计值的相关性来表征中药的多组分释放–吸收体内外相关性。示例表明, “多维空间三角形面积法”能将多组分作为一个整体进行释放动力学−吸收动力学相关性评价。该法体现了中药的整体性, 为中药多组分释放动力学−多组分吸收动力学的相关性评价提供了新方法。
药物的体外释放/溶出度试验是预测和控制体内生物利用度的可靠方法。在药物的体外释放/溶出动力学与体内吸收动力学性质之间建立相关性, 就可以用相对简便的体外释放/溶出度试验预测和控制药物的体内生物利用度。因此, 体内外相关性评价的意义在于把体外释放/溶出度试验作为制剂的质量控制手段, 确保药物具有理想的体内行为; 通过释放/溶出度质量标准, 控制不同批次制剂间的重现性, 以免体内生物利用度发生变化。此外, 还用于指导处方设计, 以获得具有理想的体内药动学行为的新剂型与给药系统。
中国药典 (2005 年版) 将制剂的体内外相关性归纳为3 种[1]: ① 体外释放曲线与体内吸收曲线对应的各个时间点分别相关, 简称点对点相关; ② 应用统计矩分析原理, 建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关; ③ 将一个释放时间点(如T50, T90 等) 与一个药代动力学参数 (如AUC, Cmax或Tmax 等) 之间单点相关, 该法只说明部分相关。
中国药典 (2005 年版) 将制剂的体内外相关性归纳为3 种[1]: ① 体外释放曲线与体内吸收曲线对应的各个时间点分别相关, 简称点对点相关; ② 应用统计矩分析原理, 建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关; ③ 将一个释放时间点(如T50, T90 等) 与一个药代动力学参数 (如AUC, Cmax或Tmax 等) 之间单点相关, 该法只说明部分相关。
多组分中药的体内外相关性评价不同于单组分的化学药品, 目前尚无多组分体内外相关性评价方法和模式, 也没有相应的新药审评指南与规范。中药的体内外相关性评价不应孤立地评价单一组分, 而应该采用能体现中药整体性的多组分体内外相关性评价方法, 建立相应的参数进行表征[2]。中药多为复方制剂, 其含有的众多组分的药代动力学特征复杂,使得中药的体内外相关性研究具有很大难度[3]。将中药的多组分视为动态的整体进行动力学分析, 与中药整体观一致, 成为中药药物动力学评价的一个重要趋势, 面向多组分的中药物质组释放动力学表征方法取得了一定进展[4−9], 为进一步开展多组分中药的释放-吸收相关性研究奠定了基础。
组分数为2 时, 释放度和吸收度相关性可以在二维空间展现; 组分数为3 时, 可以在三维空间展现; 但当组分数大于3 时, 采用类似于单组分化学药物的释放度和吸收度数值本身相关的方法, 难以表征多维空间中多组分释放度和吸收度的变化及相关关系。因此, 本文根据多组分释放和吸收动力学过程的动态、连续、累积变化特点, 提出“多维空间三角形面积法”,对中药的多组分释放动力学−多组分吸收动力学相关性进行评价, 希望为中药的体内外相关性评价提供新的思路。
组分数为2 时, 释放度和吸收度相关性可以在二维空间展现; 组分数为3 时, 可以在三维空间展现; 但当组分数大于3 时, 采用类似于单组分化学药物的释放度和吸收度数值本身相关的方法, 难以表征多维空间中多组分释放度和吸收度的变化及相关关系。因此, 本文根据多组分释放和吸收动力学过程的动态、连续、累积变化特点, 提出“多维空间三角形面积法”,对中药的多组分释放动力学−多组分吸收动力学相关性进行评价, 希望为中药的体内外相关性评价提供新的思路。
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