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关键词：
左旋甲状腺素钠,偶联反应,高效液相色谱法,监控
发表时间：
2012-02-24 09:46:50
摘要: 提出了用高效液相色谱法监控左旋甲状腺素钠合成关键步骤偶联反应。色谱条件: YMC-Pack Pro C18 反相色谱柱( 4. 6 mm × 100 mm，5 μm) ; 甲醇-1‰磷酸水溶液为流动相，梯度洗脱; 检测波长225 nm; 流速1. 0 mL/min。偶联反应液在0. 05 ～ 0. 25 mg /mL 范围内线性关系良好( 相关系数r = 0. 999 7) ; 加标回收率为99. 79% ～ 100. 05%; 重复进样的平均RSD 为1. 35%。方法的准确度高，精密度好，实际应用效果好。
左旋甲状腺素钠是Sandoz 公司开发的甲状腺激素类药物，主要用于治疗由各种原因引起的甲状腺功能减退症，于2004 年6 月获准美国FDA许可上市。该药可作为人体甲状腺激素缺失的替代品，具有较大的市场需求。
以L-酪氨酸为起始原料，如下图所示经6 步反应合成左旋甲状腺素钠是目前生产企业普遍采用的工艺路线［1，2］。由中间体3 ( N-Ac-diI-Tyr-OEt) 与氧气在常压下偶联合成中间体4( L-N-Ac-T4-OEt) 是该工艺路线的关键反应。由于偶联收率仅40%左右，使得左旋甲状腺素钠的合成总收率较低［2］，造成该工艺路线生产成本居高不下。实验研究表明，偶联反应收率低的主要原因是反应原料N-Ac-diI-Tyr-OEt 利用率低，本文参考美国药典［3］，利用反相高效液相色谱监控偶联反应，建立RP-HPLC 分析法，及时判断反应进行程度，适时调控反应条件，使偶联反应原料转化率有了较大提高，节约了左旋甲状腺素钠的生产成本。
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