环孢素mPEG_PLGA嵌段共聚物胶束的制备及大鼠药动学研究

彭金荣 | -> | 1330| 0| 0.837588MB |环孢素,聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸共聚物,共聚物胶束,药动学

摘要: 为了开发不含Cremophor EL 的环孢素注射制剂, 本文制备了环孢素 (cyclosporine A, CyA) 共聚物胶束并考察其体外释放行为和大鼠体内的药代动力学特征。采用开环聚合法合成聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物。采用溶剂挥发法制备环孢素共聚物胶束 (CyA-PM), 并通过动态光散射技术、透射电镜、高效液相色谱法对其粒径、形态、包封率和载药量进行考察。体外释放和大鼠给药后的样品经处理后以高效液相色谱法测定。结果显示, 所制备CyA-PM 呈核-壳球形结构, 粒径在136.1～141.9 nm 内, 包封率可达62.3%。CyA-PM在体外具有明显的缓释效果, 12 h 内累计释放率为9.7%, 经拟合释放行为符合Higuchi 方程; 与相同剂量的山地明溶液比较, CyA-PM 在大鼠体内的半衰期延长, 相对生物利用度提高, 二者体内经时过程均符合二房室模型。CyA-PM 增溶效果明显, 同时克服了山地明中增溶剂-聚氧乙烯蓖麻油的毒副作用, 有望开发成为环孢素的新一代制剂。

    环孢素 (cyclosporine A, CyA) 是从雪白白僵菌中得到的一种环状肽物质, 能特异性的抑制辅助性T细胞的产生和释放, 对B 细胞和自然杀伤细胞活化的早期阶段以及巨噬细胞的免疫辅助作用均有抑制,临床上用于肾脏、肝脏和心脏等移植手术中抗宿主排斥反应的治疗。由于其具有强脂溶性, 水中溶解度很低 (小于7.3 μg·mL−1, 30 ℃)[1], 目前临床常用的环孢素注射剂山地明 (sandimmune) 处方中采用65%以上的聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL) 作为增溶剂, 而此辅料易导致超敏反应和肝脏、肾脏毒性等[2], 并且有报道称Cremophor EL 可溶解PVC输液管中的二乙烯己基邻苯二甲酸盐引起严重的毒性反应和不适[3]。因此, 开发不含Cremophor EL 的环孢素注射制剂具有重要意义。
    嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物分子在水溶液中自组装形成, 具有独特内核-外壳结构, 是20 世纪80 年代兴起的一种纳米药物递送系统。对难溶性药物具有增溶效果, 抗血液稀释能力突出, 并且所用材料为生物相容性材料, 是一种缓释、高效且安全的药物载体。近年来此类药物载体已取得突破性的进展, 目前韩国Samyang 公司研制的注射用紫杉醇共聚物胶束和Alakhov 研究小组开发的逆转肿瘤多药耐药 (MDR) 作用的新型阿霉素Pluronic 制剂 (商品名SP1049C), 均处于临床研究阶段[4], 显示了嵌段共聚物胶束是一种极有前景的药物传递系统。
    目前, 以聚乙二醇单甲醚 (mPEG) 作为亲水链段, 聚乳酸 (PLA)、聚己内酯 (PCL)、聚苯乙烯 (PS)、聚异丙基丙烯酰胺和聚氨基酸等为疏水链段的两嵌段共聚物胶束作为药物载体已得到广泛研究, 本文以自制的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸共聚物(mPEG-PLGA) 为材料制备环孢素共聚物胶束
(CyA-PM), 考察其形态、粒径和载药能力, 并以山地明为对照, 对其体外释放行为和大鼠体内药物动力学等进行评价。

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