热休克蛋白90抑制剂的研究进展

摘要: 热休克蛋白90 (Hsp90) 是抗肿瘤药物作用的新靶点, 其抑制剂通过破坏体内蛋白的结构和降解过程起到抗肿瘤的作用。近年来, Hsp90 抑制剂的研究不仅拘泥于对天然产物的结构改造, 更多的是通过高通量筛选和计算机辅助药物设计方法进行先导化合物的发现以及合成新型结构的Hsp90 抑制剂。Hsp90 作为一类重要的生物学靶点在抗肿瘤药物的研制过程中越来越受到重视。本文对近年来以Hsp90 为靶点的小分子抑制剂的研究进展进行综述。

    热休克蛋白 (Hsp90) 大量存在于真核细胞中,是一类ATP 依赖的分子伴侣, 在维持构型稳定、保持活性和一些蛋白的降解过程中发挥着重要作用[1−3],是细胞内最活跃的分子伴侣之一, 许多信号传递蛋白的正常功能均依赖于Hsp90。
    Hsp90 的效应蛋白包括Raf-1、突变型BRaf、IGF-IR、Akt、Her2、C-Met、C-Kit、突变型EGFR
等[4]。在肿瘤的发展变化过程中, 这些效应蛋白均过度表达, 因此测定Hsp90 的效应蛋白可以预防并监测癌症的发生。Hsp90 的主要分子伴侣包括Hsp70、Hip、Hop、CDC37/P50 等, 其中Hsp70 最为关键。Hsp90 与Hsp70 通过第三方伴侣蛋白Hop 连接成为分子伴侣复合物, 这个伴侣复合物在细胞增殖过程中扮演着十分重要的角色。由于应激条件下的Hsp90在转化或选择效应蛋白上更具有优势, 因此, 它与小分子抑制剂的亲和力比正常细胞的Hsp90 与小分子抑制剂的亲和力更高。Hsp90 已经成为一类重要的抗肿瘤生物学靶点。
    Hsp90 在胞浆内主要以同源二聚体的形式存在,每个同源二聚体由两个单体构成。Hsp90 单体包括3个主要的结构域, 即一个保守的25×103 的N 末端结构域, 一个55×103 的C 末端结构域和一个中间结构域, 这3 个结构域之间有着非常重要的相互作用。N末端结构域是ATP/ADP 结合位点, 与Hsp90 的功能关系密切, C 末端结构域是二聚化位点, 中间结构域是核定位信号和效应蛋白结合位点[5]。
    Hsp90 抑制剂主要分为两大类。第一类为天然抑制剂, 一般为从植物中提取的抗生素类化合物, 主要包括格尔德霉素类和根赤壳素类化合物。第二类为人工设计合成的抑制剂。由于天然抑制剂的局限性, 目前科学家正在努力用一些已经拥有的和一些新的结构骨架来尝试人工合成新的Hsp90 抑制剂, 这些结构大都针对Hsp90 N 末端ATP 口袋结构设计合成。设计的方法包括基于蛋白结构的设计、高通量筛选、基于片段的设计和虚拟筛选。
    Hsp90 抑制剂根据其化学结构不同, 可分为格尔德霉素及其衍生物、根赤壳素类化合物、嘌呤类化合物、(−)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、氨基喹啉类化合物、吡唑类和异噁唑类化合物、新生霉素类化合物、萘酚类化合物和嘧啶并三嗪类化合物等。本文对近年来以Hsp90 为靶点的小分子抑制剂的研究进展进行综述。