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关键词：
分子设计,内在活性,成药性,先导物优化
发表时间：
2013-09-07 17:24:58
摘要: 成功的药物应具备两个要素: 足够强度和选择性的药理作用, 适宜的物理化学、药代、安全和结构新颖的成药性。药物的杂泛性涉及到这两个方面。杂泛性是指一种药物与多种靶标发生相互作用, 而引起相同或不同的药理作用的现象, 药物的杂泛性是多重药理学的基础, 也是药物产生副作用和药代动力学不合理的原因。药物产生杂泛性的根源是蛋白的杂泛性, 在进化过程中, 为了结合、代谢和清除结构多样的内源和外源性物质, 蛋白具有广泛和可变的结构容纳性, 无需对每种化合物都准备特异的蛋白, 体现了受体的杂泛性。靶标蛋白具有保守性和多样性。保守性体现在折叠成二级结构的结构域比较固定和保守, 因而与配体分子的结合互有交盖, 发生交叉反应性。多样性体现在精细的结构内涵, 相似的结构域因为有不同的氨基酸序列, 功能是不同的, 体现了特异性, 因而靶标多为“一专多能”的蛋白。利用杂泛性以设计 (design in) 治疗复杂疾病的多靶标药物, 摒弃 (design out) 杂泛性的不利因素以完善成药性。所以认真分析和处置“功过参半”的杂泛性是提高药物设计成功率的重要保证, 正确预测配体的杂泛性也是分子设计的终极目标。本文对受体、酶、离子通道和细胞色素CYP450 等与配体的杂泛性和药物设计的关系进行了讨论, 并简述基于受体结构和基于配体结构的预测杂泛性的方法。
发现对特定靶标有选择性作用强度的配体是以靶标为核心的新药研究的目标, 这种研发模式体现了“一个靶标, 一种疾病, 一个药物”的策略, 是当今研发新药的主要模式, 即针对一个特定靶标发现有强效和选择性作用的小分子化合物, 所谓对单一靶标选择性作用的魔弹 (magic bullet)。
然而对于复杂性疾病的治疗, 例如中枢神经系统、心血管和肿瘤等疾病, 难以用单一靶标的药物奏效。复杂性疾病的发生和发展涉及多环节和因素, 并且经网络系统调控, 形成比较稳固和“皮实”的内环境, 以致作用于单一靶标难以影响整体。所以针对单一靶标的新药研究近年来受到质疑, 多重药理学(polypharmacology) 的理念和应用多靶标药物(multitarget medicines) 或所谓“ 魔散弹”(magic shutgun) 的治疗受到了倡导[1, 2]。
多重药理学和多靶标药物是指一个药物同时作用于两个或两个以上靶标, 并在临床上产生有益的效果。然而, 药物经常也作用于不希望的靶标 (offtarget),产生毒副作用和不良反应, 也是多靶标作用的结果。一种药物与多种靶标发生相互作用而引起相同或不同的药理作用的现象称作药物的杂泛性(drug promiscuity), 药物的杂泛性是多重药理学的基础, 也是药物产生副作用的原因, 杂泛性概念对于新药创制和理解药物的作用有重要意义[3]。
多重药理学和多靶标药物是指一个药物同时作用于两个或两个以上靶标, 并在临床上产生有益的效果。然而, 药物经常也作用于不希望的靶标 (offtarget),产生毒副作用和不良反应, 也是多靶标作用的结果。一种药物与多种靶标发生相互作用而引起相同或不同的药理作用的现象称作药物的杂泛性(drug promiscuity), 药物的杂泛性是多重药理学的基础, 也是药物产生副作用的原因, 杂泛性概念对于新药创制和理解药物的作用有重要意义[3]。
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