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关键词：
分子设计,内在活性,成药性,先导物优化
发表时间：
2013-09-07 17:24:58
摘要: 建立一种快速、灵敏的液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 测定大鼠血浆中微量的盐酸表阿霉素(EPI) 浓度的方法。以盐酸柔红霉素为内标, 血浆样品用甲醇沉淀蛋白后进样, 采用CAPCELL PAK C18 色谱柱(3.0 mm × 50 mm, 3 μm), 甲醇-0.1%甲酸水溶液 (80∶20) 为流动相, 以HP1200-6410 QQQ LC/MS 型质谱仪多重监测 (MRM) 扫描方式检测。大鼠尾静脉注射等剂量 (12 mg·kg−1) 的EPI 溶液、普通脂质体 (EPI-LIP) 及长循环热敏脂质体 (EPI-LTSL), 采用DAS ver2.0 软件拟合分析并求算各组药动学参数。结果血浆中EPI 的线性范围为: 0.01～50 μg·mL−1, 定量下限为0.01 μg·mL1; 批内和批间精密度均小于11.9%; 平均萃取回收率分别为89.3%和92.1%; 3 组药物在大鼠体内药代动力学行为均符合三室模型, EPI-LTSL 组的t1/2α、t1/2β、t1/2γ、AUC0−∞、MRT0−∞分别是EPI 溶液组及EPI-LIP 组的7.5、1.3、12.6、12.9、3.7 倍及1.6、1.4、12.3、2.9、2.6 倍, 而后两组的平均清除率 (CL) 约为EPI-LTSL 组的13.4 倍。EPI-LTSL 能显著提高AUC 并延长药物在大鼠体内的循环时间。
盐酸表阿霉素 (epirubicin hydrochloride, EPI, 表柔比星) 主要用于肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和白血病的化疗[1], 长期使用可发生骨髓抑制等副作用,且具有心脏毒性[2]。脂质体作为药物载体能改变药物在组织中的分布, 提高肿瘤靶向性, 减小毒副作用,将药物包裹在长循环热敏脂质体 (thermosensitive liposomes, TSL) 中, 可长时间在血液中维持稳定状态, 当药物到达靶部位, 在体外局部热疗 (41～45 ℃)作用下, 热敏脂质体磷脂膜由胶晶态变成液晶态, 膜的通透性增大, 药物很容易从脂质体中释放出来, 达到热敏释药的目的。热敏脂质体有效的利用了脂质体和热疗的双重优势, 提高了治疗效果, 降低了不良反应。纳米尺寸的长循环热敏脂质体具有较长的体内循环时间, 不易被RES 捕获, 显著提高AUC。结合体外热疗达到靶向释药的特性, 该类制剂具有很好的临床应用前景。目前, 国外进行热敏脂质体的研究很多, 如: 磁性热敏脂质体[3], 人表皮因子受体靶向的热敏脂质体 (affisomes)[4]等。在国内热敏脂质体的研究也逐渐受到关注, 如聚合物 (2-乙基丙烯酸)热敏脂质体[5]、卡铂热敏脂质体[6]及洛莫司汀热敏脂质体[7]等。本研究制备了盐酸表阿霉素长循环热敏脂质体并研究了大鼠体内药动学行为, 旨在建立高效灵敏, 专属性强的LC-MS/MS 大鼠体内盐酸表阿霉素浓度测定方法, 并考察长循环热敏脂质体在大鼠体内的药动学性质, 为该制剂临床前研究提供参考。
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