水溶性印迹壳聚糖对贫铀致细胞毒性的解毒作用

沈海军 | -> | 559| 0| 2.461486MB |贫铀,铀螯合剂,印迹壳聚糖,解毒,人肾近端小管上皮细胞

摘要: 利用印迹技术提高壳聚糖螯合铀的性能, 探讨水溶性印迹壳聚糖是否能对贫铀 (depleted uranium,DU) 染毒细胞有解毒作用。首先筛选对铀酰离子 (UO22+) 螯合率高的印迹壳聚糖, 再以人肾近端小管上皮细胞株 (HK-2) DU (500 μmol·L−1) 染毒为模型, 实验组加入壳聚糖 (400 mg·L−1) 和阳性对照组加入二乙烯三胺五乙酸 (DTPA, 50 mg·L−1) 与DU 共同作用下培养细胞。3 个Cu2+印迹壳聚糖对DU 螯合量超过49 μg·mg−1, 明显高于相应的非印迹壳聚糖; MTT 测定DU 污染组的细胞存活率为57.3%, 加入Cu2+印迹戊二醛交联羧甲基壳聚糖Cu-P-CMC 的实验组和DTPA 螯合剂保护组的细胞存活率升高至88.7% 和72.6%, 细胞内DU 蓄积量明显减少,细胞膜损伤和DNA 损伤减轻, 并且Cu-P-CMC 解毒效果优于DTPA; 透射电镜超微观察到, 加入壳聚糖后的DU被壳聚糖螯合形成多个绒球, 聚簇成串状或大团簇状, 这种螯合物难进入细胞内而使细胞内DU蓄积量大大减少,因此缓解了DU 对细胞的毒性。

海湾战争后贫铀 (depleted uranium, DU) 的危害引起各国关注, 贫铀具有重金属化学毒性以及放射性核素的辐射损伤。对战后人员的调查及大量体内铀毒性实验都指出, 急性铀中毒以肾小管和肾小球损伤导致的急性肾衰竭为特征[1]。我国《急性铀中毒诊断标准》GBZ108-2002 规定, 铀中毒诊断以检验肾损伤为标准。肾脏是包括铀在内的许多重金属化学毒作用的靶器官, 也是主要的蓄积和损伤器官。进入体内的贫铀主要以铀酰离子UO22+形式存在, 经血液分布到各组织, 在肾脏大量浓集, 最终导致急性肾损伤, 虽然大部分铀可通过尿液排出体外, 但肾脏功能遭到破坏, 还有小部分铀长期滞留于肾近端小管上皮细胞, 有潜在的辐射损伤[1, 2]。铀中毒后最好的救治办法是第一时间服用铀促排剂。目前研究较多的邻苯二酚类、氨羧类及羟基双膦酸类等化合物促排效果虽好但螯合特异性差, 会造成体内某些必须的金属离子缺失, 并且有一定肝肾毒性[3−5]。因此目前还没有找到较理想的高效低毒的促排剂。
本研究利用离子印迹技术提高壳聚糖螯合贫铀能力, 使壳聚糖具有缓解贫铀对细胞的毒性的作用。壳聚糖及其衍生物对许多重金属离子包括铀有良好的吸附螯合性能[6], 生物相容性好, 无毒副作用, 在医药领域也有很广泛的应用, 现已证实壳聚糖及其衍生物有降脂、提高免疫力、助消化等功能[7, 8], 还可作为医药用膜及药物控释材料[9]。本研究利用离子印迹技术对壳聚糖进行交联修饰, 形成一系列有特定印迹空穴、螯合铀效率高的低聚水溶性壳聚糖衍生物, 使其特异地与UO22+ 形成稳定的螯合物, 进行铀螯合率测定; 通过人肾近端小管上皮细胞 (human renal proximal tubule epithelium cells, HK-2) 铀中毒模型评价其体外药效和作用机制, 同时研究贫铀急性毒性及评价和筛选贫铀中毒治疗药物, 对今后预防与治疗贫铀中毒有一定的指导意义。

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