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关键词：
异紫堇二酮,异紫堇碱,半合成转化,弗瑞米自由基
发表时间：
2013-09-06 14:02:37
筛选糖尿病候选药物FGF_21受体激动剂的新型细胞模型的建立
穆文宇 | -> | 719| 0| 1780.909MB |FGF-21,β klotho,药物筛选,糖尿病药物
摘要: 建立以成纤维细胞生长因子-21 (fibroblast growth factor-21, FGF-21) 信号通路为靶点的药物筛选细胞模型, 用于筛选FGF-21 受体激动剂类的新型治疗糖尿病药物。FGF-21 的生理功能主要是通过细胞表面的FGFR及辅助受体β klotho 传递信号, 从而激活细胞内相关调控的一系列信号通路以及基因转录来实现的。本实验将βklotho 基因构建到逆转录病毒表达载体pBMN-IRES-EGFP。将该载体导入包装细胞, 收集病毒上清液并感染3T3-L1 细胞, 筛选到稳定表达β klotho 细胞系。该细胞模型在FGF-21 作用下可以促进细胞葡萄糖转运蛋白-1 表达及转运水平升高, 从而提高细胞糖吸收能力。构建该细胞系可以方便对FGF-21 及类似药物进行高通量筛选,为糖尿病药物的研究提供了一种新方法。
糖尿病是严重危害人类健康的代谢疾病, 目前全球糖尿病患者已达2.85 亿[1], 其中2 型糖尿病约占糖尿病病例的90% 以上。2 型糖尿病发病机制复杂,目前临床上主要通过促进胰岛β 细胞分泌胰岛素或改善靶组织对胰岛素的敏感性进行治疗[2]。目前, 已有多种类型的治疗2 型糖尿病药物在临床上应用, 但存在疗效低、副作用大等问题。因此, 开发具有新作用机制或新结构类型的治疗2 型糖尿病药物已成为新药研发的重点。FGF-21 具有与血糖控制和能量调节有关的重要作用, 发现初期就引起轰动, 普遍认为它将是一个极具潜力的治疗糖尿病新药。与胰岛素相比, FGF-21 不会引起低血糖等副作用; 更能有效促进胰岛β 细胞合成胰岛素, 促进胰岛β 细胞的再生和修
复, 特别适合于用传统药物治疗不理想的2 型糖尿病患者, 并可以改善胰岛功能, 延缓疾病的发生发展,因此FGF-21 是有巨大研究潜力的新型降糖药物。尤其是该因子可不依赖于胰岛素独立调节机体糖代谢,为糖尿病药物的研发提供了新的研究方向[3]。研究发现, FGF-21 的作用机制不同于传统FGF 家族信号转导, 大多数的FGF是在肝素存在的情况下, 通过与具有高亲和力的FGFR 特异性结合而发挥功能。而FGF-21 不能直接与FGFR 发生特异性结合, FGF-21需要β klotho 转膜蛋白作为复合受体激活FGFR 信号通路, 促进脂肪细胞吸收葡萄糖[4, 5]。β klotho 基因编码一种130 kDⅠ型跨膜蛋白, 包括1 个较短的胞内区和2 个与β-葡萄糖苷酶有20%～40%同源性的内部重复片段的胞外区[6, 7], 其主要在肝脏、胰脏和脂肪组织中表达, 肠道上皮组织中低量表达, 其他组织中不表达[8]。本实验以FGF-21 信号通路为研究靶点, 建立药物高通量筛选细胞模型, 用于筛选新型FGF-21激动剂类的治疗糖尿病药物。
复, 特别适合于用传统药物治疗不理想的2 型糖尿病患者, 并可以改善胰岛功能, 延缓疾病的发生发展,因此FGF-21 是有巨大研究潜力的新型降糖药物。尤其是该因子可不依赖于胰岛素独立调节机体糖代谢,为糖尿病药物的研发提供了新的研究方向[3]。研究发现, FGF-21 的作用机制不同于传统FGF 家族信号转导, 大多数的FGF是在肝素存在的情况下, 通过与具有高亲和力的FGFR 特异性结合而发挥功能。而FGF-21 不能直接与FGFR 发生特异性结合, FGF-21需要β klotho 转膜蛋白作为复合受体激活FGFR 信号通路, 促进脂肪细胞吸收葡萄糖[4, 5]。β klotho 基因编码一种130 kDⅠ型跨膜蛋白, 包括1 个较短的胞内区和2 个与β-葡萄糖苷酶有20%～40%同源性的内部重复片段的胞外区[6, 7], 其主要在肝脏、胰脏和脂肪组织中表达, 肠道上皮组织中低量表达, 其他组织中不表达[8]。本实验以FGF-21 信号通路为研究靶点, 建立药物高通量筛选细胞模型, 用于筛选新型FGF-21激动剂类的治疗糖尿病药物。
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