替硝唑原位固化缓释注射剂的制备与体内外性质考察

摘要: 制备了一种原位固化缓释注射剂, 在牙周病变部位缓释药物达7 d, 并对其体外性质及体内药动学进行考察。制备原位固化缓释注射剂, 考察该注射剂的固化时间; 利用扫描电镜对该注射剂固化后的表面形态进行了表征; 测定0 ℃、25 ℃、37 ℃下凝胶剪切力随剪切率变化的曲线, 绘制流变学曲线, 并考察温度对黏度的影响; 考察体外释放行为, 并对其进行拟合; 建立家兔牙周炎模型, 考察其体内药动学。该注射剂稳定性良好, 不易分层、分解, 遇水后在6 s 左右固化, 可以黏附于牙周袋内, 不易脱落; 固化后, 表面形成较多小孔, 为药物扩散通道; 在25 ℃、37 ℃下均为典型的牛顿流体, 室温下通针性良好, 使用方便; 体外释放行为符合Korsmeyer-Peppas 释放动力学方程, 释放平缓, 突释小, 可持续7 d, 能达到良好的缓释作用; 药动学实验结果与各项参数的拟合结果表明了替硝唑原位固化缓释注射剂在体内缓释性能良好, 制剂组可用一室模型进行很好的拟合, 可维持牙龈沟液 (GCF) 内有效治疗浓度长达168 h, 满足牙周炎临床治疗需要, 该替硝唑原位注射缓释注射剂具有
较好的应用前景。

    牙周病是发生在牙龈、牙周韧带、牙骨质和牙床部位的慢性破坏性疾病, 是口腔内科的常见病、多发病。牙周病是一种多因素疾病, 细菌及其代谢产物是引发牙周病的始动因子, 始动因子和宿主相互作用导致牙周支持组织的破坏, 牙周可疑致病菌的种类较多[1]。而替硝唑是5-硝基咪唑类衍生物, 是继甲硝唑之后疗效更高的抗厌氧菌、抗原生动物药物, 对口腔内厌氧菌具有很高的抗菌活性, 例如β-内酰胺酶阳性菌和阴性菌[2]。
    本研究所选用的载体为两亲性嵌段共聚物单甲氧基聚乙二醇−聚乳酸 (mPEG-PDLLA), 可用于
注射给药的辅料, 可生物降解, 具有良好的生物相容性。mPEG-PLA 增溶的紫杉醇 (paclitaxel, PTX)制剂Genexol-PM, 于2002 年在美国获得了IND(investigational new drug) 批准, 2007 年2 月在韩国上市[3]。涂家生等[4]以不同比例的mPEG-PDLLA 为载体, 考察了其对盐酸哌仑西平眼部给药的促吸收作用以及安全性评价, 结果发现mPEG-PDLLA 具有良好的生物相容性和安全性。
    本研究选取的嵌段共聚物中mPEG与PDLLA的质量比为10∶90, 具有水不溶性, 可溶解于N-甲基
吡咯烷酮 (NMP)、乙腈和四氢呋喃等有机溶剂。采用的原位凝固技术是指将水不溶性或溶胀性聚合物溶于亲水性有机溶剂, 在常温常压条件下形成具有良好流变学特征的溶液。当注入用药部位后, 溶剂扩散到周围环境中发生水合作用析出, 与聚合物分离,而水进入聚合物骨架中, 引起聚合物原位沉淀形成固体, 药物则通过骨架的溶蚀与扩散作用释放至给药部位, 达到缓释目的[5]。
    原位固化缓释注射剂是一种局部给药的原位制剂, 克服了普通乳剂、脂质体、微球和胶束的缺点, 具有可直接用于病变部位、延长释药周期、降低给药剂量和药物不良反应、避免植入剂开刀时的痛苦、工艺相对简单等优点[6]。
    本实验选择对牙周炎治疗效果确切的替硝唑,采用mPEG-PDLLA 为载体和NMP 为溶剂制备替硝
唑原位固化缓释凝胶, 并全面考察了该注射剂的体外性质及体内药动学。