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关键词：
五味子,五味子甲素,五味子乙素,五味子醇乙,南五味子素,CYP3A,肝微粒体,原代肝细胞
发表时间：
2012-07-20 17:28:29
五味子提取物对大鼠肝CYP3A酶的双重作用
艾琳 | -> | 1051| 0| 0.997027MB |五味子,五味子甲素,五味子乙素,五味子醇乙,南五味子素,CYP3A,肝微粒体,原代肝细胞
细胞色素P450 酶的抑制和诱导是产生药物相互作用最常见的原因[1, 2]。在P450 酶中, 以CYP3A 酶的含量最多, 底物也最广泛。研究发现, 很多中药可以改变CYP3A 酶活性[3−5]。五味子 [Schisandra chinensis (Turcz.) Baill] 为木兰科多年生落叶植物果实, 是常用中药之一, 其木脂素成分具有保肝、降酶等多种活性[6]。据报道, 五味子水提物以1 或3 g·kg−1连续灌胃给药3 天, 可使大鼠的肝微粒体P450 水平显著提高[7]。同时, Iwata 等[5, 8]发现, 5 种五味子木脂素成分在人肝微粒体实验体系中可以抑制CYP3A4酶活性。Mu 等[9]发现, 五味子甲素 (schisandrin A)
在CV-1 人源化细胞中作用于PXR, 对CYP 酶有诱导作用; 而Pei 等[10]发现, 给大鼠整体灌胃五味子甲素后有浓度依赖性抑制作用; 两者结论相互矛盾, 需进一步明确其作用机制。同时有文献[11]指出, 五味子乙素 (schisandrin B) 对肝损害的保护作用是由其明显诱导肝微粒体药酶系统而引起的, 提示五味子乙素有诱导CYP 酶的作用。最近有文献[12]报道, 五味子提取物在短期给药时可抑制大鼠CYP3A 酶底物咪达唑仑的代谢, 而长期给药 (14 天) 后出现诱导作用, 但未阐明其具有诱导作用的木脂素组分。从上述研究可知, 五味子水提物中已明确5 种木脂素组分具有抑制CYP3A 酶活性的作用, 而起诱导作用的组分尚未得到明确证实, 同时需探讨木脂素各组分产生抑制和诱导作用的构效关系, 进一步阐明五味子水提物对CYP3A 酶产生不同作用的机制。本研究采用大鼠肝微粒体体系, 分别在整体和离体条件下, 以特异性底物睾酮的代谢产物6β-羟基睾酮的生成来研究五味子水提物对肝CYP3A 酶活性的影响; 且在离体大鼠肝微粒体中测定南五味子素和五味子甲素对CYP3A 酶的作用; 采用大鼠原代肝细胞体系, 研究五味子水提物以及五味子甲素、乙素和醇乙对CYP3A1 mRNA 表达的影响 (图1)。
在CV-1 人源化细胞中作用于PXR, 对CYP 酶有诱导作用; 而Pei 等[10]发现, 给大鼠整体灌胃五味子甲素后有浓度依赖性抑制作用; 两者结论相互矛盾, 需进一步明确其作用机制。同时有文献[11]指出, 五味子乙素 (schisandrin B) 对肝损害的保护作用是由其明显诱导肝微粒体药酶系统而引起的, 提示五味子乙素有诱导CYP 酶的作用。最近有文献[12]报道, 五味子提取物在短期给药时可抑制大鼠CYP3A 酶底物咪达唑仑的代谢, 而长期给药 (14 天) 后出现诱导作用, 但未阐明其具有诱导作用的木脂素组分。从上述研究可知, 五味子水提物中已明确5 种木脂素组分具有抑制CYP3A 酶活性的作用, 而起诱导作用的组分尚未得到明确证实, 同时需探讨木脂素各组分产生抑制和诱导作用的构效关系, 进一步阐明五味子水提物对CYP3A 酶产生不同作用的机制。本研究采用大鼠肝微粒体体系, 分别在整体和离体条件下, 以特异性底物睾酮的代谢产物6β-羟基睾酮的生成来研究五味子水提物对肝CYP3A 酶活性的影响; 且在离体大鼠肝微粒体中测定南五味子素和五味子甲素对CYP3A 酶的作用; 采用大鼠原代肝细胞体系, 研究五味子水提物以及五味子甲素、乙素和醇乙对CYP3A1 mRNA 表达的影响 (图1)。
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