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关键词：
硫酸氢氯吡格雷,晶型,药代动力学
发表时间：
2012-07-24 15:27:52
摘要: 本文采用多种分析检测技术对硫酸氢氯吡格雷的4 种晶型物质进行了表征, 并采用高效液相色谱(high performance liquid chromatogram, HPLC) 技术测定大鼠血浆中硫酸氢氯吡格雷及其代谢产物的含量, 研究了大鼠口服硫酸氢氯吡格雷4 种不同晶型的吸收特点。结果显示大鼠灌胃给予硫酸氢氯吡格雷后血浆中可以检测到反应吸收过程的代谢产物, 硫酸氢氯吡格雷4 种晶型的代谢产物曲线下面积有显著性差异。故认为硫酸氢氯吡格雷的不同晶型物质表现出不同的药代动力学特征, 提示晶型物质状态不同可能会影响药物的体内作用。
硫酸氢氯吡格雷 (clopidogrel bisulfate) 是噻吩并吡啶类抗血小板药物, 在1997 年被美国FDA 批准用于新发生的中风、心肌梗死或已确诊的周围动脉病, 以降低其死亡率[1, 2]。硫酸氢氯吡格雷的活性代谢产物可以选择性、不可逆地与血小板膜表面二磷酸腺苷 (ADP) 受体结合, 阻断ADP 对腺苷酸环化酶的抑制作用, 从而促进cAMP 依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白 (VASP) 磷酸化, 抑制纤维蛋白原受体(GPⅡb/Ⅲa) 活化进而抑制血小板聚集[3]。其活性代谢物为硫酸氢氯吡格雷经氧化水解而成的一种硫醇衍生物, 该化合物极不稳定, 血浆中检测不到。硫酸氢氯吡格雷血浆中的浓度很低 (ng·L−1水平), 其定量需要高灵敏度的生物分析方法。硫酸氢氯吡格雷无活性的羧酸代谢物 (SR26334, 结构式见图1) 在血液循环中具有较高浓度, 常用于作为硫酸氢氯吡格雷药动学研究的标志物[1, 4, 5]。
多晶型现象是指一种化学物质存在两种或者两种以上的不同固体物质状态[6], 药物的临床疗效作用与晶型物质状态有着密切的关系, 不同晶型物质可能会影响药物的生物利用度、临床疗效与安全性。因此, 当多晶型药物研制成固体口服制剂时, 需要对药物晶型物质状态进行系统研究, 选择一种临床治疗作用佳、晶型稳定、药品质量可控的优势晶型物质开发成药物, 具有重要的科学意义和应用价值[7]。
本实验采用HPLC 法检测大鼠血浆中硫酸氢氯吡格雷及其代谢产物的含量, 研究大鼠经口服给予硫酸氢氯吡格雷不同晶型固体物质后吸收代谢特点,为口服硫酸氢氯吡格雷提供生物利用度相关的生物
学研究数据。
多晶型现象是指一种化学物质存在两种或者两种以上的不同固体物质状态[6], 药物的临床疗效作用与晶型物质状态有着密切的关系, 不同晶型物质可能会影响药物的生物利用度、临床疗效与安全性。因此, 当多晶型药物研制成固体口服制剂时, 需要对药物晶型物质状态进行系统研究, 选择一种临床治疗作用佳、晶型稳定、药品质量可控的优势晶型物质开发成药物, 具有重要的科学意义和应用价值[7]。
本实验采用HPLC 法检测大鼠血浆中硫酸氢氯吡格雷及其代谢产物的含量, 研究大鼠经口服给予硫酸氢氯吡格雷不同晶型固体物质后吸收代谢特点,为口服硫酸氢氯吡格雷提供生物利用度相关的生物
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