钆基富勒烯磁共振成像分子影像探针的研究进展

摘要含有顺磁性金属钆离子及钆团簇的内嵌金属富勒烯( 如Gd@ C82，Gd@ C60和Gd3N@ C80) 及其衍生物是一类高效的MRI 分子影像探针，其造影效率远优于传统钆基螯合物造影剂。重要的是，碳笼的高度稳定性保护了内嵌团簇，使之免受体内代谢物质的进攻和防止了外泄，从而大大提高了其生物安全性。同时，碳笼还是其它生物活性物质或分子影像探针的有效载体，易赋予其多功能性，从而提高疾病检测的灵敏度和准确性。本文介绍了多种钆内嵌金属富勒烯分子影像探针的研究进展，讨论了内嵌金属团簇和笼外化学修饰对其弛豫性能的影响，以及不同的功能基团对其生物相容性和动物体内分布的影响，并展望了其兼具多功能分子影像探针载体的应用前景。

    1999 年，美国哈佛大学Weissleder 等最早提出分子影像学概念，旨在细胞和亚细胞水平上定性或定量地实现生物有机体生理和病理变化的实时、动态以及无创的三维成像［1］。融合不同影像学手段的双、多模态技术，如光学、磁共振和核医学成像等，可实现不同影像设备的优势互补，使获取的诊断结果更为精准［2 ～ 6］。高灵敏分子影像探针的构筑则是有效提高成像质量及肿瘤早期精准诊疗的基础和关键。在多种影像技术中，磁共振成像( Magnetic resonance imaging，MRI) 是一种无损伤和无电离辐射的、高分辨影像学检查方法，是诊断肿瘤、指导外科手术最为有效的方法之一，但灵敏度较低［7］。目前，约40% ～ 50%的MRI 诊断需要使用MRI 增强剂( 造影剂) ，这些造影剂通常利用顺磁性物质影响体内局部组织中水质子弛豫时间，改变信号强度，与周围组织形成对比而产生造影作用［8］。根据作用原理不同，可将造影剂分为阳性对比剂( T1加权像中增强信号强度) 和阴性对比剂( T2加权像中降低信号强度) 。弛豫效率( ri，单位为( mmol /L) "1 s"1 ) 用于评价造影剂的效果，用式( 1) 表示:( 1 /Ti)obsd = ( 1 /Ti)
d + ri［M］， i = 1，2 ( 1)其中，［M］为造影剂的浓度( mmol /L) ，( 1 /Ti)obsd
为顺磁性物质存在时的弛豫率，( 1 /Ti)d为无顺磁性物质存在时的弛豫率。
    目前，临床使用MRI 造影剂主要是小分子量的Gd 螯合物阳性对比剂［9， 10］，如Gd-DTPA- BMA( 商品名Omniscan) 和Gd-DTPA ( 商品名Magnevist) 等。这些造影剂仅限于细胞外液造影，且弛豫效率较低、没有组织靶向性。除了Primovist［11］和Multihance［12］具有部分肝脏特异性外，其它的细胞外造影剂只能在体内被动累积并且快速通过肾脏代谢排出体外，很难应用于细胞及亚细胞水平的检测，有时还会因造影剂的大量使用导致肾功能不健全者肾源纤维化［13］。因此，开发新型的具有高效性和组织特异性的磁共振成像造影剂( 磁性分子影像探针) 是目前MRI 分子影像探针的研究热点。一系列以磁性纳米粒子［14 ～ 18］、脂质体［19］、胶束［20］等为载体的分子影像探针被广泛报道。

    钆基富勒烯是指碳笼( C60，C80和C82等) 内嵌金属钆原子或团簇的一类内嵌金属富勒烯，这些富勒烯不仅保持了内嵌钆的顺磁特性，还保持了碳笼的特性，如比表面积大、稳定、易被多功能化等。这类富勒烯作为新型的MRI 分子影像探针，其弛豫水分子的机理不同于传统的钆基螯合物，是一种间接相互作用，即内嵌的钆原子或钆团簇通过外包碳笼来间接弛豫水分子，作用面积大，效率高; 分子间的偶极-偶极相互作用进一步提高了其弛豫效能。更重要的是，与传统钆基螯合物相比，碳笼的稳定性保护了内嵌团簇，使之免受体内代谢物质的进攻和防止了外泄，从而大大提高了其生物安全性［21］。此外，内嵌钆原子或团簇的碳笼还提供了可进一步多功能化的纳米平台，为疾病早期精准检测和诊疗一体化提供了可能。因此，钆基富勒烯作为新型高效、多模态MRI 分子影像探针的研究被广泛关注［22 ～ 24］。