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关键词：
水溶性海参皂苷,抑瘤活性,细胞凋亡,大孔树脂柱,硅胶柱,凝胶柱色谱
发表时间：
2012-07-16 14:34:51
泛素_蛋白酶体及其抑制剂的分类与合成
崔艳红 | -> | 1400| 2| 0.885733MB |蛋白质的降解,泛素-蛋白酶系统(UPP),抑制剂,抗肿瘤活性
摘要: 泛素-蛋白酶体是人体内降解蛋白质的主要途径, 通过该酶体来抑制蛋白质的降解是近年来治疗癌症的新策略, 同时还扩大了化学治疗药的靶标。该蛋白酶体调控着人体内非必需或废弃细胞蛋白的降解, 这一过程在许多癌症细胞中往往调控紊乱。基于这个靶标, 治疗多发性骨髓瘤的二肽硼酸类化合物Bortezomib, 在2003年得到了FDA 的批准, 成为该靶点第一个成功上市的药物。随后一系列具有蛋白酶20S 抑制活性的合成小分子化合物或提取的天然化合物进入临床实验。本文主要综述了蛋白酶体的结构、蛋白酶抑制剂的作用机制及其抑制剂的合成与分类。
人体内各种细胞的稳态以及功能的正常发挥有赖于机体内严格的分子调节机制, 其中一个重要的
方面就是各种生理过程中蛋白质的及时降解, 如细胞分裂、生长发育、信号的转导及细胞的凋亡等过
程[1]。如果细胞内蛋白质的降解过程受到阻碍, 细胞中将积累大量的蛋白质, 会影响细胞分裂周期中G1期到S期的转变。在真核细胞中, 90%的蛋白质降解过程都是通过泛素-蛋白酶系统 (UPP) 来完成, 从而来调控信号传导、炎症反应等生理活动。
核心蛋白酶体 (26S) 是一个ATP 依赖性蛋白水解酶复合体。蛋白酶体的活性对细胞功能的维持非常重要。26S 蛋白酶体对蛋白的降解依赖于靶蛋白的泛素化和泛素化蛋白的识别两个过程。蛋白酶体抑制剂能通过抑制蛋白酶体活性进而干扰和影响细胞原有的功能, 对肿瘤细胞的生长产生抑制作用。同时, 利用蛋白酶体抑制剂改变蛋白酶体的酶切位点活性也成为免疫、炎症等研究的热点。
体内需要降解的蛋白质首先要接受一个泛素化的过程 (图1)。泛素活化过程是一个依赖ATP水解酶
的过程。其中包括3 个主要的蛋白酶体: 泛素活化酶E1 (ubiquitin-activating enzyme) 、泛素结合酶E2(ubiquitin-conjugating enzyme) 和泛素连接酶E3(ubiquitin-ligase enzyme)。经过泛素酶E1、E2、E3 活化后的蛋白质才能被蛋白酶体26S所识别[2, 3]。
26S 蛋白酶体主要由20S 的催化中心和19S 的调节颗粒两部分组成。20S 的催化中心由两个相同的α环和β 环组成, 形成一个环状的αββα 圆柱体结构。外围由α 单位组成, 内环由β 单位组成, 每个环各有7 个相同的亚单位。催化蛋白质降解的活性部位位于β 亚基的内表面上。19S 的调节颗粒像一个帽子盖在催化中心的两端, 具有伴侣分子似的ATP 酶活性, 其主要作用是识别已经泛素化的蛋白质, 移除蛋白质上的泛素酶, 重新折叠蛋白质, 再将其转运至20S 催化中心。
方面就是各种生理过程中蛋白质的及时降解, 如细胞分裂、生长发育、信号的转导及细胞的凋亡等过
程[1]。如果细胞内蛋白质的降解过程受到阻碍, 细胞中将积累大量的蛋白质, 会影响细胞分裂周期中G1期到S期的转变。在真核细胞中, 90%的蛋白质降解过程都是通过泛素-蛋白酶系统 (UPP) 来完成, 从而来调控信号传导、炎症反应等生理活动。
核心蛋白酶体 (26S) 是一个ATP 依赖性蛋白水解酶复合体。蛋白酶体的活性对细胞功能的维持非常重要。26S 蛋白酶体对蛋白的降解依赖于靶蛋白的泛素化和泛素化蛋白的识别两个过程。蛋白酶体抑制剂能通过抑制蛋白酶体活性进而干扰和影响细胞原有的功能, 对肿瘤细胞的生长产生抑制作用。同时, 利用蛋白酶体抑制剂改变蛋白酶体的酶切位点活性也成为免疫、炎症等研究的热点。
体内需要降解的蛋白质首先要接受一个泛素化的过程 (图1)。泛素活化过程是一个依赖ATP水解酶
的过程。其中包括3 个主要的蛋白酶体: 泛素活化酶E1 (ubiquitin-activating enzyme) 、泛素结合酶E2(ubiquitin-conjugating enzyme) 和泛素连接酶E3(ubiquitin-ligase enzyme)。经过泛素酶E1、E2、E3 活化后的蛋白质才能被蛋白酶体26S所识别[2, 3]。
26S 蛋白酶体主要由20S 的催化中心和19S 的调节颗粒两部分组成。20S 的催化中心由两个相同的α环和β 环组成, 形成一个环状的αββα 圆柱体结构。外围由α 单位组成, 内环由β 单位组成, 每个环各有7 个相同的亚单位。催化蛋白质降解的活性部位位于β 亚基的内表面上。19S 的调节颗粒像一个帽子盖在催化中心的两端, 具有伴侣分子似的ATP 酶活性, 其主要作用是识别已经泛素化的蛋白质, 移除蛋白质上的泛素酶, 重新折叠蛋白质, 再将其转运至20S 催化中心。
β环是催化中心的主要部位, 其中β1、β2、β5是复合体酶的主要催化部位, 分别具有类糜蛋白酶活性(ChTL)、类胰蛋白酶活性 (TL)、蛋白酶样活性[4]。这些蛋白酶可以水解蛋白质上的特定氨基酸,从而水解蛋白质, 释放多肽类物质。虽然蛋白酶体上具有3 个酶活性部位, 但目前研发的小分子物质主要抑制其中的一个或两个来阻止蛋白的降解, 如Bortezomib只抑制类糜蛋白酶, 对其他的两个酶没有影响[5]。
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