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关键词：
蛋白质酪氨酸磷酸酶1B,α-葡萄糖苷酶,过氧化物酶体增殖物激活受体反应元件,磺胺甲噁唑,β-氨基酮
发表时间：
2012-07-15 15:51:21
摘要: 以具有良好抗肿瘤活性的3'-甲基腺苷和克拉屈滨为先导物, 根据生物电子等排原理, 设计并合成了17 个3'-甲基呋喃核苷类新化合物, 其结构经1H NMR 和MS 确证。用MTT 方法评价了其体外抗肿瘤活性。结果表明, 目标化合物对人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞LOVO 和人白血病细胞CEM 均有不同程度的细胞毒性,具有进一步研究的价值。
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一种常见疾病, 尽管迄今尚未发现根治肿瘤的药物, 但几十年来抗癌化疗已经取得了相当大的进展, 抗肿瘤药物层出不穷。核苷类化合物就是其中一类重要的抗肿瘤化疗药物[1−6]。
文献[7]报道在糖环上引入一些取代基 (如甲基、乙基、氰基等) 对其抗肿瘤活性有较大影响,
Franchetti 等[8]发现在3'位引入甲基时得到的3'-甲基腺苷 (3'-Me-Ado, 1) (图1), 对人类骨髓细胞白血病K562、白血病K562IU 和乳腺癌MCF-7 等较1'-甲基腺苷和2'-甲基腺苷类化合物有更好的活性。另外有研究显示核苷的5'-位脱氧有助于提高其靶向性, 显著减少不良反应[9−11]。克拉屈滨 (2) (图1) 的嘌呤环2-位的氯原子对其活性也有较大影响[12]。
以抗肿瘤药物克拉屈滨和3'-Me-Ado 为先导化合物, 对核苷类似物进行结构改造, 在糖环3'-位引
入甲基, 利用生物电子等排原理, 在5'-位引入叠氮基, 设计了17 个甲基呋喃核苷类化合物Ia−q, 化合物结构见表1。
以D-木糖为起始原料, 经4 步反应得到1, 2-O-亚异丙基-5-O-叔丁基二甲硅基-D-3-呋喃酮糖 (3)。中间体3 经格氏反应、羟基苯甲酰化、脱硅保护、甲磺酰化、叠氮化、去亚异丙基及乙酰化即得1, 2-O-二乙酰基-3-甲基-3-O-苯甲酰基-5-叠氮基-D-呋喃木糖 (10)。化合物10 与6-氯嘌呤或2, 6-二氯嘌呤在二氯化乙基铝作用下缩合得核苷类关键中间体11a 和11b。6-位胺化后脱保护基得目标化合物Ia−q。合成路线图1, 化合物结构及理化常数见表1。
文献[7]报道在糖环上引入一些取代基 (如甲基、乙基、氰基等) 对其抗肿瘤活性有较大影响,
Franchetti 等[8]发现在3'位引入甲基时得到的3'-甲基腺苷 (3'-Me-Ado, 1) (图1), 对人类骨髓细胞白血病K562、白血病K562IU 和乳腺癌MCF-7 等较1'-甲基腺苷和2'-甲基腺苷类化合物有更好的活性。另外有研究显示核苷的5'-位脱氧有助于提高其靶向性, 显著减少不良反应[9−11]。克拉屈滨 (2) (图1) 的嘌呤环2-位的氯原子对其活性也有较大影响[12]。
以抗肿瘤药物克拉屈滨和3'-Me-Ado 为先导化合物, 对核苷类似物进行结构改造, 在糖环3'-位引
入甲基, 利用生物电子等排原理, 在5'-位引入叠氮基, 设计了17 个甲基呋喃核苷类化合物Ia−q, 化合物结构见表1。
以D-木糖为起始原料, 经4 步反应得到1, 2-O-亚异丙基-5-O-叔丁基二甲硅基-D-3-呋喃酮糖 (3)。中间体3 经格氏反应、羟基苯甲酰化、脱硅保护、甲磺酰化、叠氮化、去亚异丙基及乙酰化即得1, 2-O-二乙酰基-3-甲基-3-O-苯甲酰基-5-叠氮基-D-呋喃木糖 (10)。化合物10 与6-氯嘌呤或2, 6-二氯嘌呤在二氯化乙基铝作用下缩合得核苷类关键中间体11a 和11b。6-位胺化后脱保护基得目标化合物Ia−q。合成路线图1, 化合物结构及理化常数见表1。
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