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关键词：
蛋白质酪氨酸磷酸酶1B,α-葡萄糖苷酶,过氧化物酶体增殖物激活受体反应元件,磺胺甲噁唑,β-氨基酮
发表时间：
2012-07-15 15:51:21
4_3_4_溴苯基_3_氧代_1_芳基丙氨_省略_基_苯磺酰胺的合成与抗糖尿病活
霍云 | -> | 628| 0| 0.797508MB |蛋白质酪氨酸磷酸酶1B,α-葡萄糖苷酶,过氧化物酶体增殖物激活受体反应元件,磺胺甲噁唑,β-氨基酮
摘要: 由磺胺甲噁唑、对溴苯乙酮和芳香醛反应合成了17 个未见报道的β-氨基酮化合物, 制备方法简便、反应条件温和, 产物收率32%～90%。通过1H NMR、13C NMR、MS 和HR-MS 对目标分子进行了结构表征。生物活性试验显示, 在低浓度范围, 所得化合物不仅显示一定的蛋白质酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B) 和α-葡萄糖苷酶抑制活性, 而且具有中等强度的过氧化物酶体增殖物激活受体反应元件 (PPRE) 的激动活性, 7 个化合物的激动活性超过40%, 化合物12 活性达到了66.35%, 值得进一步研究。
糖尿病是由多种原因引起的内分泌代谢性疾病,已成为发达国家继心血管病和肿瘤之后的第三大非
传染慢性疾病, 是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。非胰岛素依赖型 (2 型) 糖尿病超过糖尿病患者的90%[1]。目前已上市的2 型糖尿病药物分为4 大类[2]: 促胰岛素分泌药物[3]、胰岛素增敏剂[4]、肝糖生成抑制剂[5]和糖吸收减缓药物[6]。促胰岛素分泌药物中的磺酰脲类药物会导致高胰岛素血症, 有低血糖和体重增加的危险性[2]; 二甲双胍类药物存在消化道副反应, 胰岛素增敏剂多数有肝毒性[7], α-葡萄糖苷酶抑制剂会产生腹胀、腹痛等胃肠道反应[8]。因此, 寻求新型的2 型糖尿病治疗药物, 克服现有一线临床药物的程度不等的副作用, 具有重要的理论价值和现实意义。
磺胺类药物广泛用于抗菌[9]、消炎[10]及抗癌[11]等临床病症, 对磺胺药物的深入研究, 发现了临床上使用的磺酰胺类利尿药 (1953 年) 和磺酰脲类降血糖药物 (1955 年)。 β-氨基酮类化合物是许多药物及天然产物的关键中间体[12], 具有抗炎[13]、抗癌[14]、抗菌[15]等生物活性。作者的研究发现, 某些β-氨基酮甚至具有抗雄激素活性[16]和抗糖尿病活性[17]。虽然磺胺甲噁唑 (SMZ)、酰胺及甲醛之间的类Mannich 反应以及产物的抗菌活性已有报道[18], 但SMZ 与芳香醛、芳烷酮之间的Mannich 反应以及所得的β-氨基酮化合物的抗糖尿病活性至今未见其他课题组报道。据此, 作者设想将SMZ 结构单元引入β-氨基酮类化合物中, 既实现该类分子的有效合成, 又获取具有抗糖尿病活性的新型分子。采用本实验室改进的Mannich 反应操作, 作者将对溴苯乙酮、SMZ 与某些芳香醛分段反应, 直接得到了17 个含有SMZ 结构的β- 氨基酮类新化合物, 操作简便, 反应收率为32.4%～90.1%。见反应路线1。
将所合成的化合物在抗糖尿病体外筛选模型上进行生物活性研究, 发现大部分化合物不仅显示一
定的蛋白质酪氨酸磷酸酶 (PTP1B) 抑制活性和α-葡萄糖苷酶抑制活性, 而且具有中等强度的过氧化物
酶体增殖物激活受体 (PPAR) 的激动活性, 7 个化合物的激动率达到40%以上, 其中化合物12 活性可达66.35%。由此, 作者首次发现含有磺胺甲噁唑的某些β-氨基酮化合物具有抗糖尿病活性, 从而为新型抗糖尿病药物的研制提供了新的研究思路。
传染慢性疾病, 是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。非胰岛素依赖型 (2 型) 糖尿病超过糖尿病患者的90%[1]。目前已上市的2 型糖尿病药物分为4 大类[2]: 促胰岛素分泌药物[3]、胰岛素增敏剂[4]、肝糖生成抑制剂[5]和糖吸收减缓药物[6]。促胰岛素分泌药物中的磺酰脲类药物会导致高胰岛素血症, 有低血糖和体重增加的危险性[2]; 二甲双胍类药物存在消化道副反应, 胰岛素增敏剂多数有肝毒性[7], α-葡萄糖苷酶抑制剂会产生腹胀、腹痛等胃肠道反应[8]。因此, 寻求新型的2 型糖尿病治疗药物, 克服现有一线临床药物的程度不等的副作用, 具有重要的理论价值和现实意义。
磺胺类药物广泛用于抗菌[9]、消炎[10]及抗癌[11]等临床病症, 对磺胺药物的深入研究, 发现了临床上使用的磺酰胺类利尿药 (1953 年) 和磺酰脲类降血糖药物 (1955 年)。 β-氨基酮类化合物是许多药物及天然产物的关键中间体[12], 具有抗炎[13]、抗癌[14]、抗菌[15]等生物活性。作者的研究发现, 某些β-氨基酮甚至具有抗雄激素活性[16]和抗糖尿病活性[17]。虽然磺胺甲噁唑 (SMZ)、酰胺及甲醛之间的类Mannich 反应以及产物的抗菌活性已有报道[18], 但SMZ 与芳香醛、芳烷酮之间的Mannich 反应以及所得的β-氨基酮化合物的抗糖尿病活性至今未见其他课题组报道。据此, 作者设想将SMZ 结构单元引入β-氨基酮类化合物中, 既实现该类分子的有效合成, 又获取具有抗糖尿病活性的新型分子。采用本实验室改进的Mannich 反应操作, 作者将对溴苯乙酮、SMZ 与某些芳香醛分段反应, 直接得到了17 个含有SMZ 结构的β- 氨基酮类新化合物, 操作简便, 反应收率为32.4%～90.1%。见反应路线1。
将所合成的化合物在抗糖尿病体外筛选模型上进行生物活性研究, 发现大部分化合物不仅显示一
定的蛋白质酪氨酸磷酸酶 (PTP1B) 抑制活性和α-葡萄糖苷酶抑制活性, 而且具有中等强度的过氧化物
酶体增殖物激活受体 (PPAR) 的激动活性, 7 个化合物的激动率达到40%以上, 其中化合物12 活性可达66.35%。由此, 作者首次发现含有磺胺甲噁唑的某些β-氨基酮化合物具有抗糖尿病活性, 从而为新型抗糖尿病药物的研制提供了新的研究思路。
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