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关键词：
NanoChem分子筛,吸附容量,离子交换,高浓度氨氮,去除效果
发表时间：
2012-08-15 17:03:55
摘要: 为寻找新型具有抗抑郁活性的单胺递质再摄取抑制剂, 设计合成了15 个芳烷醇哌啶类未见文献报道的新化合物, 结构经1H NMR 及HR-MS 分析确证。大鼠脑突触体对5-HT、NA 和DA 再摄取抑制作用体外活性测试结果表明, 化合物4、5 和8 对5-HT、NA 和DA 再摄取抑制作用较强。小鼠强迫游泳实验发现, 化合物4、5 和13 具有显著的体内抗抑郁效果, 化合物4 和5 值得进一步研究。
据世界卫生组织 (WHO) 统计[1], 全球约有1.21
亿人口遭受抑郁症的折磨。艾美仕 (IMS HEALTH)的报告称, 当前抑郁症已成为第三大治疗领域[2],预计到2020 年, 抑郁症将是危害人类健康缩短寿命的第二大病症。在我国抑郁症患者超过2 600 万, 但是其中只有不到10%的人得到治疗。
亿人口遭受抑郁症的折磨。艾美仕 (IMS HEALTH)的报告称, 当前抑郁症已成为第三大治疗领域[2],预计到2020 年, 抑郁症将是危害人类健康缩短寿命的第二大病症。在我国抑郁症患者超过2 600 万, 但是其中只有不到10%的人得到治疗。
抑郁症与脑内神经递质的异常或紊乱有关, 这些神经递质主要有5-羟色胺 (5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺 (DA) 等。同时作用于5-HT、NA、DA的三重再摄取抑制剂, 与目前已上市的抗抑郁药相比,具有抗抑郁活性明显、起效快的特点[3], 已成为当前抗抑郁药物研究的热点之一。5-HT、NA、DA 三重再摄取抑制剂目前还没有药物上市, 研发比较深入的有处于II 期临床的DOV 21947[4]、SEP-225289[5](图1) 等。
本课题组长期致力于新型抗抑郁药物的研究,其中以SIPI 5286 (图2) 为代表的一系列芳烷醇哌嗪
类抗抑郁剂为5-HT、NA、DA 三重再摄取抑制剂, 具有体内抗抑郁活性强、安全性高、耐受性好的特点[6]。目前SIPI 5286 作为新型三重再摄取抑制剂类抗抑郁药物处于临床前研究阶段。本文以 SIPI 5286 为先导结构, 进行优化和修饰, 以丰富结构类型, 建立候选新化合物梯队。
哌啶类结构常见于中枢神经类药物, 例如5-HT再摄取抑制剂Paroxetine (图2)。Petukhov 等[7]报道了系列具有较强多重单胺再摄取抑制活性的哌啶衍生物。多篇专利[8, 9]亦提示哌啶类结构在抗抑郁化合物中应用的潜力。
为进一步发现抗抑郁活性高、毒副作用小的化合物, 本文根据生物电子等排原理, 对SIPI 5286 结构中的哌嗪环进行结构修饰, 分别采用哌啶环、4-羟基哌啶环、1, 2, 3, 6-四氢吡啶环、4-哌啶烯和4-醚基哌啶替代哌嗪环, 设计合成了15 个化合物 (表1)。所合成的新化合物进行大鼠脑突触体对5-HT、NA 和DA 再摄取抑制作用体外试验, 部分体外活性好的化合物进行小鼠强迫游泳实验, 考察其体内抗抑郁活性, 以发现具有多重单胺再摄取抑制活性的新型先导结构。
以卤代芳酮I 为原料, 与相应的哌啶类化合物II进行N-烷基化反应得到中间体III, 然后中间体III经AlCl3/Al(i-PrO)3 还原后, 分离得到相应的赤式(erythro) 和苏式 (threo) 异构体, 再经HCl/C2H5OH成盐酸盐, 得目标产物1～15, 三步总收率14.2%～90.2% (合成路线1)。
本课题组长期致力于新型抗抑郁药物的研究,其中以SIPI 5286 (图2) 为代表的一系列芳烷醇哌嗪
类抗抑郁剂为5-HT、NA、DA 三重再摄取抑制剂, 具有体内抗抑郁活性强、安全性高、耐受性好的特点[6]。目前SIPI 5286 作为新型三重再摄取抑制剂类抗抑郁药物处于临床前研究阶段。本文以 SIPI 5286 为先导结构, 进行优化和修饰, 以丰富结构类型, 建立候选新化合物梯队。
哌啶类结构常见于中枢神经类药物, 例如5-HT再摄取抑制剂Paroxetine (图2)。Petukhov 等[7]报道了系列具有较强多重单胺再摄取抑制活性的哌啶衍生物。多篇专利[8, 9]亦提示哌啶类结构在抗抑郁化合物中应用的潜力。
为进一步发现抗抑郁活性高、毒副作用小的化合物, 本文根据生物电子等排原理, 对SIPI 5286 结构中的哌嗪环进行结构修饰, 分别采用哌啶环、4-羟基哌啶环、1, 2, 3, 6-四氢吡啶环、4-哌啶烯和4-醚基哌啶替代哌嗪环, 设计合成了15 个化合物 (表1)。所合成的新化合物进行大鼠脑突触体对5-HT、NA 和DA 再摄取抑制作用体外试验, 部分体外活性好的化合物进行小鼠强迫游泳实验, 考察其体内抗抑郁活性, 以发现具有多重单胺再摄取抑制活性的新型先导结构。
以卤代芳酮I 为原料, 与相应的哌啶类化合物II进行N-烷基化反应得到中间体III, 然后中间体III经AlCl3/Al(i-PrO)3 还原后, 分离得到相应的赤式(erythro) 和苏式 (threo) 异构体, 再经HCl/C2H5OH成盐酸盐, 得目标产物1～15, 三步总收率14.2%～90.2% (合成路线1)。
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