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关键词：
最大后验贝叶斯法,D最优设计,群体药动学,多元线性回归法,非线性混合效应模型
发表时间：
2013-08-27 08:38:32
混合探针底物法测定五味子成分对大鼠肝脏细胞色素P450同工酶的影响
梁玉诺 | -> | 659| 0| 1.051987MB |五味子,细胞色素P450同工酶,诱导,抑制
摘要: 研究大鼠多次口服五味子成分和体外对肝脏细胞色素P450 酶 (CYP450) 6 种同工酶的影响。采用超速离心法制备正常及多次口服五味子醇/水提物的大鼠肝微粒体并与探针药进行体外温孵, 应用液相色谱−串联质谱分析方法测定CYP450 的6 种同工酶特异性探针底物非那西丁 (CYP1A2)、右美沙芬 (CYP2D2)、双氯芬酸钠 (CYP2C6)、美芬妥英 (CYP2C11)、氯唑沙宗 (CYP2E1)、咪达唑仑 (CYP3A1/2) 在大鼠肝微粒体的代谢产物生成 (对乙酰氨基酚、右啡烷、4-羟基双氯芬酸钠、4-羟基美芬妥英、6-羟基氯唑沙宗、1-羟基咪达唑仑) 以反映各CYP450 同工酶活性。五味子醇提物 (28～120 μg·mL−1) 体外对大鼠肝微粒体CYP450 的6 个同工酶均有不同程度的抑制作用。大鼠多次口服五味子醇提物 (1.5 g·kg−1, qd×7d) 对肝脏CYP3A1/2 和CYP2E1 有显著诱导作用, 对CYP2D2 和CYP2C11 有明显抑制作用, 而对CYP2C6 和CYP1A2 无明显影响。五味子水提物(100～500 μg·mL−1) 体外对大鼠肝脏CYP450 同工酶亦有抑制作用; 体内多次给药 (1.5 g·kg−1, qd×7d) 对肝脏CYP2D2 有明显抑制作用, 对CYP2E1 有显著诱导作用, 但对CYP2C6、CYP3A1/2、CYP1A2、CYP2C11 无明显影响。提示五味子成分体内外对CYP450 同工酶具有不同程度的诱导或抑制作用, 是否与合用药物产生相互作用可能主要取决于参与药物体内处置的CYP450 亚型及其比例, 临床应用时应密切注意。
近年来, 有关植物药和化学药物相互作用而降低疗效和导致毒副反应的报道日益增多, 已引起人们的广泛关注。五味子为木兰科植物五味子(Schisandra chinensis (Turcz.) Baill) 或华中五味子(S. sphenanthera Rehd. Et Wils.) 的干燥成熟果实, 具有敛肺滋肾、生津敛汗、涩精止泻、宁心安神的功效。以往研究表明, 五味子具有镇静、催眠、抗惊厥、保肝降酶、降血压、提高免疫力等广泛的药理作用, 临床应用普遍[1]。
已知CYP450 酶是参与内、外源物包括药物在体内生物转化的主要代谢酶系, 该酶活性的变化可直接影响外源物体内动力学的改变以及后续生物学效应。近期研究提示, 五味子可诱导大鼠肝微粒体CYP450, 从而改变利多卡因的药代动力学特征[2],五味子木脂素成分还可调节CYP3A 的活性和表达[3]等。以往研究结果表明, CYP1A2、CYP2C8/9 、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5 为参与临床药物代谢的主要CYP450 同工酶, 可代谢95%的临床药物。因此, 本研究拟采用混合探针底物法研究五味子成分对大鼠肝脏CYP450 的6 种主要同工酶活性的影响, 为五味子的临床合理应用以及与其他药物的相互作用研究提供一定的参考依据。
已知CYP450 酶是参与内、外源物包括药物在体内生物转化的主要代谢酶系, 该酶活性的变化可直接影响外源物体内动力学的改变以及后续生物学效应。近期研究提示, 五味子可诱导大鼠肝微粒体CYP450, 从而改变利多卡因的药代动力学特征[2],五味子木脂素成分还可调节CYP3A 的活性和表达[3]等。以往研究结果表明, CYP1A2、CYP2C8/9 、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5 为参与临床药物代谢的主要CYP450 同工酶, 可代谢95%的临床药物。因此, 本研究拟采用混合探针底物法研究五味子成分对大鼠肝脏CYP450 的6 种主要同工酶活性的影响, 为五味子的临床合理应用以及与其他药物的相互作用研究提供一定的参考依据。
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