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关键词：
小分子化合物ZL-004,白细胞减少,升高白细胞
发表时间：
2013-09-07 10:09:17
摘要: 靶向给药系统 (targeting drug delivery system, TDDS) 能够选择性作用于病变部位, 控制药物的分布与释放, 提高药效和降低毒副作用, 已成为癌症治疗领域的研究热点之一。聚酰胺-胺树状大分子 (polyamidoamine dendrimer, PAMAMD) 是一种新近发展起来的纳米级药物载体, 多分枝、单分散性、三维结构和主-客体包裹能力使其可作为药物基因载体和影像试剂。PAMAMD 丰富的末端功能团能同时连接各种具有特异选择性的靶向配基, 再通过包裹作用或化学偶联作用将药物或治疗基因载入, 最后将药物和治疗基因带到病变部位释放从而实现靶向治疗。这种以PAMAMD 为基础制备的纳米靶向给药系统具有较小的粒径, 强的高通透高滞留 (enhanced permeability and retention, EPR) 效应和低毒性等特点。本文概述了各种靶向配基修饰的PAMAMD 的应用研究进展, 并展望了今后的研究方向。
由于环境因素、生活习惯、工作压力等各种内在和外在因素的影响, 癌症越来越威胁着人类的健康。据统计, 全世界每年的肿瘤发病患者都在1 000 万人以上, 死于恶性肿瘤的人数达到600 万。目前, 临床常用的抗肿瘤药有80 多种, 已进入临床试验的抗肿瘤药有500 多种, 这些药大多数以杀死肿瘤细胞为目的, 但缺乏对肿瘤细胞的特异性, 在治疗剂量下对正常组织器官产生明显的毒副作用, 故靶向治疗药物受到越来越多的关注[1, 2]。
靶向给药系统 (targeting drug delivery system,TDDS) 是指能将药物选择性地运输并释放于病变部位以降低其对正常组织的毒副作用, 使病变组织的药物浓度增大, 从而提高药物利用率的一种药物载体系统。最优的TDDS 需要一个能装载多重组分 (如一种药物, 一种靶向配基和一种荧光传感介质) 的平台。这个平台要求具有良好的生物相容性、溶解性和稳定性, 能载入大量的目标药物并很好地与靶向配基结合[3]。大分子载体被认为是一种理想的靶向药物传递系统平台[4], 它能够增强EPR 效应, 与多种靶向配基结合[5]。
靶向给药系统 (targeting drug delivery system,TDDS) 是指能将药物选择性地运输并释放于病变部位以降低其对正常组织的毒副作用, 使病变组织的药物浓度增大, 从而提高药物利用率的一种药物载体系统。最优的TDDS 需要一个能装载多重组分 (如一种药物, 一种靶向配基和一种荧光传感介质) 的平台。这个平台要求具有良好的生物相容性、溶解性和稳定性, 能载入大量的目标药物并很好地与靶向配基结合[3]。大分子载体被认为是一种理想的靶向药物传递系统平台[4], 它能够增强EPR 效应, 与多种靶向配基结合[5]。
树状大分子 (dendrimer) 是一类类似树枝状的人工合成的三维立体大分子[6]。常见的树状大分子有聚丙烯亚胺 (polypropylene imine, PPI) 树状大分子、聚乙烯亚胺 (polyethylene imine, PEI) 树状大分子、聚酰胺-胺树状大分子 (polyamidoamine dendrimer,PAMAMD)、硅烷树状大分子、聚芳醚树状大分子和聚苯乙炔树状大分子等。这些树状大分子因其结构的规整精致、分子大小形状可控、单分散性等特点,成为纳米杂化金属材料、催化剂、分子自组装和液晶高分子等领域研究的热点, 在生物医药领域也呈现出诱人的应用前景。但大部分树状大分子因结构中存在硅卤原子、芳香环, 末端基团难修饰或结构开放等缺点, 生物相容性低, 限制了其在生物医药领域的应用。而以乙二胺为核, 采用发散法通过迭代的Michael 加成和酰胺化反应合成的PAMAMD (图1),
除具有高密度表面功能团、高度几何对称性、内部空腔可调节性等特点外, 还具有无免疫原性、低毒性、可通过尿和粪便排出等特性, 成为目前生物医药领域研究及应用最广泛的一类树状大分子。PAMAMD表面高密度功能团 (氨基和酯基) 的存在使其能够被各种客体分子修饰或结合[7, 8]。同时, 能使包埋或与之结合的生物活性大分子降低毒性, 提高溶解性和延长血浆清除率[3, 9]。近年, PAMAMD 作为靶向载体在癌症治疗和诊断中的应用受到越来越多的关注[10]。据报道, 靶向配基-PAMAMD 复合物能够优先分布在肿瘤组织和细胞中。这些特殊的靶向配基有糖类[11],叶酸 (folic acid, FA)[7, 12−14], 抗体[15, 16], 血管内皮生长因子[17]等。本文将重点介绍相关靶向配基修饰的PAMAMD 复合物在靶向给药系统领域的研究进展。
除具有高密度表面功能团、高度几何对称性、内部空腔可调节性等特点外, 还具有无免疫原性、低毒性、可通过尿和粪便排出等特性, 成为目前生物医药领域研究及应用最广泛的一类树状大分子。PAMAMD表面高密度功能团 (氨基和酯基) 的存在使其能够被各种客体分子修饰或结合[7, 8]。同时, 能使包埋或与之结合的生物活性大分子降低毒性, 提高溶解性和延长血浆清除率[3, 9]。近年, PAMAMD 作为靶向载体在癌症治疗和诊断中的应用受到越来越多的关注[10]。据报道, 靶向配基-PAMAMD 复合物能够优先分布在肿瘤组织和细胞中。这些特殊的靶向配基有糖类[11],叶酸 (folic acid, FA)[7, 12−14], 抗体[15, 16], 血管内皮生长因子[17]等。本文将重点介绍相关靶向配基修饰的PAMAMD 复合物在靶向给药系统领域的研究进展。
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