聚合物异相成核对加巴喷丁晶型的控制和选择

摘要: 药物晶型对药物的物理、化学和生物利用度等诸多性能具有重要的影响。本文通过聚合物异相成核研究了加巴喷丁晶型的培养方法, 以X-射线粉末衍射、红外光谱、DSC 分析等方法对培养的加巴喷丁晶型进行了分析和表征。结果表明, 聚合物异相成核是一种对加巴喷丁进行晶型选择和控制的有效方法, 本文不但培养了加巴喷丁所有已知的晶型, 而且还发现了一种新的加巴喷丁晶型。

    同一种药物不同的晶型有不同的晶体堆积(crystal packing) 和分子构象 (molecular conformation),不同的晶型之间其晶格能和熵也有明显的不同, 这些因素导致了同一种药物不同晶体之间的密度、硬度、折射率、熔点、热容、熔融焓、自由能、表面能、化学活性和化学势、蒸汽压、吸湿性、溶解性、溶解速度等物理、化学及热力学和动力学等诸多性质的显著差异[1−3]。例如, 晶型之间不同的物理性质对药物的加工性能影响很大[4], 而其溶解度的不同则可造成生物活性药物吸收性能上的差异[5]。美国食品和药物管理局 (FDA) 对一个固体新药的上市批准, 一般需
给出其无定型、晶态及其水合物的检测报告, 同时FDA 还特别强调在药物合成、加工及成型的各环节中对药物晶态控制的重要性[6]。晶型的控制和选择无论是对药物的合成、加工甚或临床应用都具有非常重要的现实意义。
    药物晶型选择和控制的常用方法有改变结晶条件[7]或加入特定的添加剂[8], 也有通过印记聚合物对特定的晶体进行培养的[9]。晶体培养方法虽然很多,但还不完善, 有些药物晶型用现有的方法很难培养出来。例如, 对乙酰氨基酚 (acetaminophen, AMP)作为常用的止痛药和退热药, 有单斜 (Form I) 和正交 (Form II) 两种稳定的晶型。其中单斜晶型是稳定态, 以商品形式存在; 正交晶型虽为亚稳定态, 但由于其可直接压片成丸和较好的溶解性而具有更好的商业及临床价值[10]。1974 年日本的Haisa 等[11]通过蒸发首次得到对乙酰氨基酚的乙醇溶液正交AMP 晶体, 但在其后近30 年内世界各地的许多学者, 包括本课题组, 做了大量的研究工作试图重复这一实验
结果均告失败, 从溶剂中只能培养出单斜的AMP 晶体[12]。这种晶型“失踪”现象在其他化合物的晶体培养过程中也时有发生[13, 14]。如何建立一种有效的晶体培养新方法以找回这些失踪的晶体具有非常重要的意义。
    在晶体生长过程中, 晶核的形成是晶型控制的关键和决定因素, 其形成方式有均相成核 (homogeneousnucleation) 和异相成核 (heterogeneous nucleation)两种类型, 其中绝大部分结晶过程是通过异相成核完成的[8]。最近本实验室提出了一种培养药物晶体的新思路: 用聚合物表面不同的官能团来控制药物的异相成核, 从而控制和选择药物的晶型[15−18]。
    本文以加巴喷丁 (gabapentin) 为研究对象, 希望通过聚合物异相成核的研究从而实现对其晶型的控制和选择。加巴喷丁分子式为C9H17NO2, 相对分子质量171.24, 化学名称为1-(氨甲基) 环己烷乙酸,其结构如图1 所示。加巴喷丁是新一代抗癫痫药物,是γ-氨基丁酸 (gaba) 的衍生物, 其药理作用与现有的抗癫痫药不同, 与其他抗惊厥药相比, 加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用, 较好的安全性和治疗效果。加巴喷丁有多晶型, 包括水合物已知的晶型共有5 种 (表1)。本文用聚合物异相成核的方法培养了加巴喷丁所有已知的5 种晶型, 并发现了一种新的加巴喷丁晶型, 即第6 种晶型, 暂称为form VI。