给出其无定型、晶态及其水合物的检测报告, 同时FDA 还特别强调在药物合成、加工及成型的各环节中对药物晶态控制的重要性[6]。晶型的控制和选择无论是对药物的合成、加工甚或临床应用都具有非常重要的现实意义。
药物晶型选择和控制的常用方法有改变结晶条件[7]或加入特定的添加剂[8], 也有通过印记聚合物对特定的晶体进行培养的[9]。晶体培养方法虽然很多,但还不完善, 有些药物晶型用现有的方法很难培养出来。例如, 对乙酰氨基酚 (acetaminophen, AMP)作为常用的止痛药和退热药, 有单斜 (Form I) 和正交 (Form II) 两种稳定的晶型。其中单斜晶型是稳定态, 以商品形式存在; 正交晶型虽为亚稳定态, 但由于其可直接压片成丸和较好的溶解性而具有更好的商业及临床价值[10]。1974 年日本的Haisa 等[11]通过蒸发首次得到对乙酰氨基酚的乙醇溶液正交AMP 晶体, 但在其后近30 年内世界各地的许多学者, 包括本课题组, 做了大量的研究工作试图重复这一实验
结果均告失败, 从溶剂中只能培养出单斜的AMP 晶体[12]。这种晶型“失踪”现象在其他化合物的晶体培养过程中也时有发生[13, 14]。如何建立一种有效的晶体培养新方法以找回这些失踪的晶体具有非常重要的意义。
在晶体生长过程中, 晶核的形成是晶型控制的关键和决定因素, 其形成方式有均相成核 (homogeneousnucleation) 和异相成核 (heterogeneous nucleation)两种类型, 其中绝大部分结晶过程是通过异相成核完成的[8]。最近本实验室提出了一种培养药物晶体的新思路: 用聚合物表面不同的官能团来控制药物的异相成核, 从而控制和选择药物的晶型[15−18]。
本文以加巴喷丁 (gabapentin) 为研究对象, 希望通过聚合物异相成核的研究从而实现对其晶型的控制和选择。加巴喷丁分子式为C9H17NO2, 相对分子质量171.24, 化学名称为1-(氨甲基) 环己烷乙酸,其结构如图1 所示。加巴喷丁是新一代抗癫痫药物,是γ-氨基丁酸 (gaba) 的衍生物, 其药理作用与现有的抗癫痫药不同, 与其他抗惊厥药相比, 加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用, 较好的安全性和治疗效果。加巴喷丁有多晶型, 包括水合物已知的晶型共有5 种 (表1)。本文用聚合物异相成核的方法培养了加巴喷丁所有已知的5 种晶型, 并发现了一种新的加巴喷丁晶型, 即第6 种晶型, 暂称为form VI。
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关键词: 小分子化合物ZL-004,白细胞减少,升高白细胞 发表时间: 2013-09-07 10:09:17
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关键词: 小檗碱,糖尿病,胰岛β 细胞 发表时间: 2013-09-07 10:08:15
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关键词: 聚酰胺-胺,树状大分子,靶向给药系统,药物载体,配基 发表时间: 2013-08-27 16:37:18
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关键词: 基因载体,树枝状高分子,聚乙二醇,细胞毒性,转染 发表时间: 2013-08-27 16:35:48
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关键词: 加巴喷丁,多晶型,异相成核,晶型的选择和控制 发表时间: 2013-08-27 16:34:17
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关键词: 聚合物胶束,口服给药,药物传递系统,增溶 发表时间: 2013-08-27 16:32:47