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关键词：
计算机辅助药物设计,β 微管蛋白抑制剂,药效团模型
发表时间：
2013-08-21 11:54:09
苯甲酰脲类抗肿瘤β微管蛋白抑制剂药效团模型的构建与应用
李幕锡 | -> | 426| 0| 0.793441MB |计算机辅助药物设计,β 微管蛋白抑制剂,药效团模型
摘要: 采用Catalyst 软件包, 选择抗急性淋巴白血病细胞系活性相差较大的2 种结构类型的17 个苯甲酰脲类β 微管蛋白抑制剂化合物作为训练集, 经构象分析, 构建出最佳药效团模型, 该模型含有2 个疏水中心 (HP)和2 个氢键受体 (HBA), 具有良好的活性预测能力 (RMS = 0.43, Correl = 0.98, Weight = 2.06, Config = 15.97),有利于设计和改造具有新型结构的β 微管蛋白抑制剂。
微管蛋白 (tubulin) 是细胞骨架的重要组成部分, 主要由α 和β 两种微管蛋白亚单位组成, 在细胞生长、维持形态、信号传导及有丝分裂等过程中, 均起着重要的作用。以紫杉醇、长春新碱为代表的抗微管抗肿瘤药物, 已经成为当前抗肿瘤药物的研究热点[1, 2]。然而, 此类药物存在着难以克服的天然缺陷:① 均为从植物中分离得到的天然产物, 结构复杂,难以从头合成, 来源受限; ② 易产生耐药性; ③ 神经毒性大、治疗指数低。为此, 研制新型小分子抗微管化合物备受关注[3, 4]。
苯甲酰脲类化合物是作者发现的一类结构新颖、小分子β-微管蛋白抑制剂[5−7], 此类化合物具有易于合成、不易产生耐药性等特点, 显示出潜在应用前景。但其溶解性差, 生物利用度低, 难以制成临床适宜的制剂。本文在前期工作基础上, 借助计算机模拟手段, 对苯甲酰脲类化合物的抗肿瘤活性进行分析,建立了三维药效团模型, 并对其进行线性回归分析,总结此类化合物与β-微管蛋白大分子共同的药效作佳空间排列形式, 以期进一步指导新型β-微管蛋白抑制剂的设计与优化。
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