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关键词：
讲话,白酒行业,专家论坛,发展,管理
发表时间：
2012-12-19 10:22:15
摘要: 本研究采用大鼠小肠在体单向 (single-pass) 灌流模型, 收集灌流后不同时间点灌流液和肠系膜静脉血, 应用GC-MS 联用法测定灌注液和血浆中的布格呋喃含量, 并计算布格呋喃渗透系数［Plumen = −(Q/2πrl)Ln(Cout/Cin) 和Pblood = (ΔMB/Δt)/(2πrl<C>)］, 从而反映布格呋喃的代谢变化。同时, 观察CYP3A 选择性抑制剂醋竹桃霉素 (TAO)、CYP3A 和P-糖蛋白 (P-gp) 共同抑制剂环孢素A (CsA) 和P-gp 选择性抑制剂LSN335984对布格呋喃自大鼠肠道吸收的影响。结果表明, 在大鼠小肠在体单向灌流模型中加入LSN335984、TAO 和CsA后, 大鼠肠系膜静脉血中布格呋喃的累积量分别为73.4、82.9 和98.3 pmol·cm−2, 与对照组比较分别增加3.9 倍、4.6 倍和5.6 倍, 代谢分别减少12%、11%和21%。提示CYP3A 和P-gp 选择性抑制剂可明显减少布格呋喃在大鼠肠道的首过效应, 促进布格呋喃的肠道吸收。由此可见, P-gp 与CYP3A 两者联合作用是引起布格呋喃口服生物利用度低的重要因素, 两者对布格呋喃小肠吸收均具有重要影响。
生物利用度是评价药物吸收和生物转化的重要指标。药物在肠道的代谢以及已吸收药物在肠道的主动外排是决定口服生物利用度的主要因素。P-糖蛋白(P-gp) 是一种依赖ATP 的药物外排转运体, 可限制其底物在肠的吸收, 而CYP3A 是存在于肠上皮细胞并广泛参与临床口服药物生物转化的重要代谢酶。已知P-gp 和CYP3A 在肠上皮细胞中表达位置接近,同时两者具有明显的底物交叉性[1]。药物被动吸收进入肠上皮细胞后既可被CYP3A 代谢, 又可被P-gp 主动转运至肠腔。由于被动吸收和主动转运使药物在肠上皮细胞和肠腔之间不断循环, 增加了药物经肠上皮细胞CYP3A 代谢的机会。因此, 肠细胞P-gp 和CYP3A 的协同作用在药物肠首过效应中具有重要作用[2]。
目前, 研究P-gp 参与药物转运的常用模型包括Caco-2 细胞和在体肠灌流模型等, 其中肠灌流模型由于保留了肠道的完整性, 可较好地动态模拟体内CYP3A 和P-gp 的联合作用对药物肠道吸收的影响。此外, 由于咪哒唑仑只经CYP3A代谢而非P-gp 底物,观察CYP3A 选择性抑制剂醋竹桃霉素 (TAO)、CYP3A 和P-gp 共同抑制剂环孢素A (CsA) 和P-gp选择性抑制剂LSN335984 对咪哒唑仑自大鼠肠道吸
收的影响, 可较好反映肠灌流模型的可靠性。
目前, 研究P-gp 参与药物转运的常用模型包括Caco-2 细胞和在体肠灌流模型等, 其中肠灌流模型由于保留了肠道的完整性, 可较好地动态模拟体内CYP3A 和P-gp 的联合作用对药物肠道吸收的影响。此外, 由于咪哒唑仑只经CYP3A代谢而非P-gp 底物,观察CYP3A 选择性抑制剂醋竹桃霉素 (TAO)、CYP3A 和P-gp 共同抑制剂环孢素A (CsA) 和P-gp选择性抑制剂LSN335984 对咪哒唑仑自大鼠肠道吸
收的影响, 可较好反映肠灌流模型的可靠性。
布格呋喃 (4-丁基-α-沉香呋喃, 图1) 是化学合成的具有较强中枢镇静作用的抗焦虑新药, 正在进行Ⅰ期临床试验。临床前药代动力学研究表明, 布格呋喃口服生物利用度较低 (约8%), 在大鼠体内主要经肝脏CYP3A 和CYP2E 代谢, 同时也是P-gp 底物之一[3]。本研究应用大鼠小肠在体单向 (single-pass)灌流模型研究P-gp 和CYP3A对布格呋喃在小肠吸收的影响, 从而分析影响其口服生物利用度的主要因素。
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