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关键词：
湖泊营养物,分区技术,主成分分析,聚类分析,判别分析,空间自相关
发表时间：
2012-08-24 17:18:46
噻吩诺啡在人_比格犬和大鼠的肝微粒体中体外代谢比较
聂媛媛 | -> | 1320| 1| 0.797973MB |噻吩诺啡,肝微粒体,种属差异,代谢产物,LC-MS/MS,细胞色素P450
摘要: 采用体外肝微粒体孵育体系, 研究噻吩诺啡在大鼠、比格犬和人肝微粒体中酶代谢动力学及代谢产物差异。通过对噻吩诺啡浓度、微粒体蛋白含量和孵育时间等条件的考察优化噻吩诺啡与肝微粒体的反应体系; 应用LC-MS/MS 定量检测孵育体系中的噻吩诺啡及代谢产物, 分析比较噻吩诺啡在3 种肝微粒体中代谢产物种类和生成量的差异, 计算并比较相应的动力学参数。噻吩诺啡在人肝微粒体中代谢转化最慢, 其相应的动力学参数Km = (4.00 ± 0.59) μmol·L−1、Vmax = (0.21 ± 0.06) μmol·L−1·min−1、T1/2 = (223 ± 6.10) min、CLint = (117 ± 3.19)mL·min−1·kg−1; 比格犬和大鼠肝微粒体中相应的参数Km、Vmax、T1/2 和CLint 分别为 (3.57 ± 0.69) 和 (3.28 ± 0.50)μmol·L−1、(0.18 ± 0.04) 和 (0.14 ± 0.04) μmol·L−1·min−1、(244 ± 1.21) 和 (70.7 ± 1.05) min、(213 ± 1.06) 和(527 ± 7.79) mL·min−1·kg−1。在3 个种属肝微粒体中均观察到噻吩诺啡的6 个I 相代谢产物, 但6 个产物的相对生成百分比在不同种属肝微粒体中有一定差异。实验结果表明, 噻吩诺啡在体外人、比格犬和大鼠肝微粒体中主要的I 相代谢途径相同, 但是代谢产物的生成量及噻吩诺啡的代谢动力学性质存在着一定的差异。
噻吩诺啡(thienorphine), 化学名称为N-环丙甲基-7α-[1R-羟基-l-甲基-3-(2-噻吩) 丙基]-6, 14-内乙基桥四氢去甲基蒂巴因, 是由军事医学科学院毒物药物研究所研发的、具有自主知识产权的一类新药, 目前已经进入I 期临床研究。大量的药理研究结果表明,该化合物是一个阿片受体部分激动剂, 对吗啡受体具有激动-拮抗的双重效应, 且抗吗啡依赖作用强,有效剂量小, 药效作用时间长, 具有良好的戒毒应用前景[1]。前期的临床前药代动力学研究结果表明, 噻吩诺啡在动物体内的代谢途径复杂、生成的产物较多、生物利用度低, 口服给药后经历明显的首过代谢,血浆中葡萄糖醛酸结合产物的浓度高于原形药物[2, 3]。为了解噻吩诺啡在人体的可能代谢途径和代谢转化动力学特性, 并与临床前研究所用的主要实验动物进行比较, 本文应用人、比格犬和大鼠的肝微粒体在体外比较研究了噻吩诺啡在不同种属肝脏中的主要代谢转化途径和酶动力学过程, 为噻吩诺啡的临床试验研究及临床应用的有效性和安全性提供信息及实验依据。
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