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关键词：
湖泊营养物,分区技术,主成分分析,聚类分析,判别分析,空间自相关
发表时间：
2012-08-24 17:18:46
三种药物相互作用数学模型分析SAHA与三氧化二砷联合用药的细胞毒作用
聂媛媛 | -> | 3282| 7| 0.979283MB |药物相互作用,数学模型,SAHA,三氧化二砷,细胞毒性
摘要: 为阐明不同药物相互作用数学模型分析结果的差异来源, 观察了SAHA 与三氧化二砷单独或联合用药对体外培养的人肿瘤细胞及正常细胞的杀伤作用。通过三种药物相互作用数学模型 —— Loewe 相加模型、Bliss独立模型和周氏中效模型, 分析了联合用药的实验结果并比较了这三种模型计算结果的区别。结果说明, 在量效曲线拟合方法相同的前提下, 这三种模型得到的结论是一致的; 量效曲线拟合方法的差异, 而非模型本身, 是不同模型分析结论差异的主要来源。对不同的细胞两药联合的结果并不完全一致, 在不同的剂量下联合作用的效果有一定差异。
通过临床前研究特别是体外药敏试验, 发现不同化疗药物的协同作用, 是研究新型联合用药方案的首选步骤[1]。而对于药物联合效应的判断, 是此类研究的关键。在研究文献中, 评价药物联合作用的数学方法有很多, 其中在国际上获得认可和广泛应用的方法[2−5]可归为三种: Loewe 相加模型 (Loewe Additivity, LA)、Bliss 独立模型 (Bliss Independence,BI) 和周氏的中效模型 (Median Effect Principle)。三种数学模型具有不同的理论基础或计算方法。实际应用中也可能产生不同的计算结果[6]。
LA 模型通过引入等效剂量的概念, 建立了用等效线方法判断药物相互作用的指标。等效线表示为dA/DA + dB/DB = 1, 其中, dA、dB 分别为两药合用时的剂量, DA、DB 分别为达到合用效果时所需的单药剂量。在LA 模型下, 引入参数LCI (Loewe Combination Index), 使LCI = dA/DA + dB/DB。当LCI = 1 时, 认为两药为相加作用; 当LCI < 1 时, 认为两药为协同作用;当LCI > 1 时, 认为两药为拮抗作用。BI 模型采用概率计算方法, 依据数学公式EAB = EA + EB − EA·EB 描述两药独立无相互作用时的联合效应, 其中EA 和EB分别是两药单独使用时产生的效应 (表示为0～1 之间的小数)。实际联合效应与理论值的偏差反映两药为协同或拮抗作用。中效模型根据质量作用定律, 推导出公式dA/DA + dB/DB = 1 作为两药单纯相加的指标, 并设定CI (Combination Index) = dA/DA + dB/DB,以此判断两药是否有相互作用, 其形式、含义与LA模型中的LCI 完全一致。
SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid) 作为第一个批准上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂, 已经应用于临床治疗皮肤型T 细胞白血病[7]。临床前研究显示, SAHA 对其他肿瘤也有治疗作用, 与现有的化疗药物[8, 9]或其他具有不同作用机制的药物联合使用,如酪氨酸激酶抑制剂[10]、拓扑异构酶II 抑制剂[11]、激素拮抗剂[12]、分化诱导剂等[13], 可产生协同作用。三氧化二砷 (arsenic trioxide, As2O3, ATO) 在临床上用于治疗复发性和难治性急性早幼粒细胞性白血病[14],实验研究显示, 对于实体瘤的治疗, 如原发性的肝癌[15, 16]、食管癌[17]、恶性淋巴瘤[18]也有明显效果。临床前和临床研究发现, ATO 与一些化疗药物联合应用具有明确的协同抗肿瘤作用[19−22]。本研究观察了SAHA 与ATO 联合应用对体外培养的人肿瘤细胞及正常细胞的杀伤作用, 并用三种模型评价了其联合
效应。结果发现: 在量效曲线拟合方法相同的前提下,这三种模型得到的结论是一致的; 而量效曲线拟合方法的差异可能会使最终结论相差很大, 甚至相反。
LA 模型通过引入等效剂量的概念, 建立了用等效线方法判断药物相互作用的指标。等效线表示为dA/DA + dB/DB = 1, 其中, dA、dB 分别为两药合用时的剂量, DA、DB 分别为达到合用效果时所需的单药剂量。在LA 模型下, 引入参数LCI (Loewe Combination Index), 使LCI = dA/DA + dB/DB。当LCI = 1 时, 认为两药为相加作用; 当LCI < 1 时, 认为两药为协同作用;当LCI > 1 时, 认为两药为拮抗作用。BI 模型采用概率计算方法, 依据数学公式EAB = EA + EB − EA·EB 描述两药独立无相互作用时的联合效应, 其中EA 和EB分别是两药单独使用时产生的效应 (表示为0～1 之间的小数)。实际联合效应与理论值的偏差反映两药为协同或拮抗作用。中效模型根据质量作用定律, 推导出公式dA/DA + dB/DB = 1 作为两药单纯相加的指标, 并设定CI (Combination Index) = dA/DA + dB/DB,以此判断两药是否有相互作用, 其形式、含义与LA模型中的LCI 完全一致。
SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid) 作为第一个批准上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂, 已经应用于临床治疗皮肤型T 细胞白血病[7]。临床前研究显示, SAHA 对其他肿瘤也有治疗作用, 与现有的化疗药物[8, 9]或其他具有不同作用机制的药物联合使用,如酪氨酸激酶抑制剂[10]、拓扑异构酶II 抑制剂[11]、激素拮抗剂[12]、分化诱导剂等[13], 可产生协同作用。三氧化二砷 (arsenic trioxide, As2O3, ATO) 在临床上用于治疗复发性和难治性急性早幼粒细胞性白血病[14],实验研究显示, 对于实体瘤的治疗, 如原发性的肝癌[15, 16]、食管癌[17]、恶性淋巴瘤[18]也有明显效果。临床前和临床研究发现, ATO 与一些化疗药物联合应用具有明确的协同抗肿瘤作用[19−22]。本研究观察了SAHA 与ATO 联合应用对体外培养的人肿瘤细胞及正常细胞的杀伤作用, 并用三种模型评价了其联合
效应。结果发现: 在量效曲线拟合方法相同的前提下,这三种模型得到的结论是一致的; 而量效曲线拟合方法的差异可能会使最终结论相差很大, 甚至相反。
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