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关键词：
保健酒,高效液相色谱,指纹图谱
发表时间：
2012-12-13 14:42:49
傅立叶扩展灵敏度分析法在他克莫司群体药物动力学模型中的应用
辛宇 | -> | 1511| 0| 0.918175MB |群体药物动力学,傅立叶扩展灵敏度分析法,他克莫司,非线性混合效应模型
摘要: 本研究应用傅立叶扩展灵敏度分析法 (Fourier amplitude sensitivity test, FAST), 针对他克莫司的群体药物动力学模型, 评价参数的变异度的改变对模型输出值的影响。此外, 根据药物动力学参数在不同采血时间点的灵敏度指数变化, 设计不同的采样方案, 并比较相应拟合参数的质量, 以确定不同时间点的预测效力。结果发现, 他克莫司群体药物动力学二室模型中除CL1/F 外的其他4 个参数V1/F、V2/F、CL2/F 和ka (吸收速率常数) 的灵敏度指数水平较高, 随时间的变化速度也较快。另外, 随ka 变异度的增大, 其自身的灵敏度指数明显增加, 而其他参数的灵敏度指数显著降低, 且CL1/F 灵敏度指数的达峰时间发生明显前移。针对仿真数据按不同采样方案进行拟合, 发现根据傅立叶灵敏度分析法设计的方案拟合出的数据质量优于其他方案。结果提示, 傅立叶扩展灵敏度分析法能够有效检验模型参数的灵敏度, 并且可以辅助设计临床采样的较优采样时间, 提高模型质量。
他克莫司 (tacrolimus) 广泛应用于器官移植后的免疫抑制治疗, 可以明显减低各种排斥反应的发生[1, 2]。他克莫司的治疗窗较窄, 易诱发不良反应, 并且个体间和个体内药物的吸收和消除等存在显著差异[3−6], 因此, 进行血药浓度监测并以之为依据调整给药剂量十分必要。群体药物动力学 (population pharmacokinetics, PopPK) 是药物动力学研究领域中的一个较新分支, 它以群体为对象, 定量估算药物动力学参数及其变异, 并解释变异的来源, 在治疗药物监测 (TDM) 和药物研发中起着重要作用[7]。在他克莫司的PopPK 模型建立过程中, 较大的参数变异程度导致的模型不稳定性和样本采集最佳时间点的确定一直是研究者的关注热点[8, 9], 本文尝试应用傅立叶扩展灵敏度分析法 (Fourier amplitude sensitivity test, FAST) 对这两个问题进行探讨。灵敏度分析法近年来在各个领域有较多的应用,是评价模型参数的变异对模型输出值变异影响的方法[10, 11], 通过鉴别模型中的重要参数以简化模型, 并为后续试验提供有效指导信息, 成为完善模型的有力工具。在与医药学相关的模型化研究中, 灵敏度分析也开始越来越多的应用[12−14]。1999 年, 美国食品药品监督管理局 (FDA) 在其颁布的工业界群体药物动力学研究指南[15]中推荐在PopPK 模型的建立中应用灵敏度分析 (sensitivity analysis, SA)。然而, 以往药物动力学模型的SA 仅限于在其他参数固定的条件下, 考察特定参数值改变时模型输出的变异程度的变化, 而未对在不同时间点之下的参数对模型输出的灵敏度进行全程定量描述。傅立叶扩展灵敏度分析又称为非线性灵敏度分析, 是一种解决非线性与非单调性问题的灵敏度分析法[16], FAST 将描述整个模型输入不确定性的多维积分转换成一个一维积分,然后求解出模型预测值的期望值与方差, 达到对灵敏度指数计算的目的。FAST 的优点在于灵敏度指数
的运算结果稳定, 很少受到运算次数的影响, 并具有较快的运算速度和较高的准确度[17]。
本文以免疫抑制剂他克莫司在中国健康志愿者的PopPK 模型为对象, 应用FAST 计算参数的灵敏度
指数, 评价不同水平变异度对模型输出值即药物浓度的影响。此外, 本研究还对密集采样的群体模型当中不同时间点的灵敏度进行了计算, 根据结果评估稀疏采样的较佳时间点, 并结合NONMEM软件的仿
真与拟合功能来比较不同采样时间所得拟合结果的差异。
的运算结果稳定, 很少受到运算次数的影响, 并具有较快的运算速度和较高的准确度[17]。
本文以免疫抑制剂他克莫司在中国健康志愿者的PopPK 模型为对象, 应用FAST 计算参数的灵敏度
指数, 评价不同水平变异度对模型输出值即药物浓度的影响。此外, 本研究还对密集采样的群体模型当中不同时间点的灵敏度进行了计算, 根据结果评估稀疏采样的较佳时间点, 并结合NONMEM软件的仿
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