0
关键词：
气质联用,青梅,发酵酒,浸泡酒,香气成分
发表时间：
2012-12-18 14:53:13
新型阿片受体部分激动剂_噻吩诺啡及其衍生物的构效关系研究
张亚伟 | -> | 1350| 0| 0.757789MB |噻吩诺啡,长效,部分激动剂,构效关系
摘要: 为了探讨新型阿片受体部分激动剂——噻吩诺啡药理作用的结构基础, 本研究在大鼠热辐射甩尾和小鼠热板致痛模型上, 评价了噻吩诺啡镇痛作用的强度与有效时间, 并通过其与一系列衍生物的相互比较, 分析该类化合物的构效关系。结果显示, 噻吩诺啡为强效、长效的阿片受体部分激动剂; N 位上的环丙甲基决定了噻吩诺啡部分激动剂的特性; 改变噻吩环与侧链的连接位点对镇痛活性没有显著影响; 侧链中含有噻吩环的衍生物有效时间均较长, 用吡啶环、苯环替换侧链中的噻吩环, 使化合物的有效时间明显缩短, 提示噻吩环可能与长效作用密切相关。本研究为新结构类型的长效阿片化合物的开发提供了一些线索。
噻吩诺啡 (图1) 是北京药理毒理研究所设计合成的新型阿片受体部分激动剂[1, 2], 其结构和药理学特点与经典的阿片受体部分激动剂丁丙诺啡有许多相似之处。然而与丁丙诺啡相比, 噻吩诺啡的镇痛效能更强, 口服吸收更好, 尤其是噻吩诺啡的有效时间特别长: 在小鼠热板实验中, 它的镇痛作用的有效时间为8 h, 而它拮抗吗啡毒性的t1/2 更是长达14 d[2], 这在阿片类化合物中极为罕见。更有意义的是, 连续给予噻吩诺啡不引起小鼠行为敏化[3]、位置偏爱, 不能使大鼠形成自身给药行为, 提示噻吩诺啡的依赖潜能较小。噻吩诺啡这些独特的药理学特点使其有希望成为一个新型的镇痛戒毒新药。
药物的药理特性往往与其结构特点密切相关。噻吩诺啡的结构与丁丙诺啡较为相似。两者均有奥列帕文 (oripavines) 的母核, N 位取代基为环丙甲基, C3为羟基。根据已有的构效关系研究, N 位上的环丙甲基可能决定了拮抗活性, 而C3 位的羟基可能与激动活性有关。噻吩诺啡的化学结构最突出的特点是在侧链中引入了噻吩环。有文献[4]报道, 含噻吩环的化合物与受体亲和力高, 结合后解离慢, 结果产生了长效的作用。例如, 噻托溴铵是一种新型的M 受体拮抗剂, 分子结构中含有两个噻吩环, 与受体有较强的亲和力, 解离t1/2 为34.7 h。由此作者推测, 噻吩诺啡的长效作用有可能与噻吩环有关。本研究按照组合化学的原理, 通过对噻吩诺啡化学结构的关键基团的取代、替换, 阐述各化学基团对其药效作用的影响, 并希望以构效关系为导向, 寻找新型、强效、长效、低成瘾性的阿片类药物。
药物的药理特性往往与其结构特点密切相关。噻吩诺啡的结构与丁丙诺啡较为相似。两者均有奥列帕文 (oripavines) 的母核, N 位取代基为环丙甲基, C3为羟基。根据已有的构效关系研究, N 位上的环丙甲基可能决定了拮抗活性, 而C3 位的羟基可能与激动活性有关。噻吩诺啡的化学结构最突出的特点是在侧链中引入了噻吩环。有文献[4]报道, 含噻吩环的化合物与受体亲和力高, 结合后解离慢, 结果产生了长效的作用。例如, 噻托溴铵是一种新型的M 受体拮抗剂, 分子结构中含有两个噻吩环, 与受体有较强的亲和力, 解离t1/2 为34.7 h。由此作者推测, 噻吩诺啡的长效作用有可能与噻吩环有关。本研究按照组合化学的原理, 通过对噻吩诺啡化学结构的关键基团的取代、替换, 阐述各化学基团对其药效作用的影响, 并希望以构效关系为导向, 寻找新型、强效、长效、低成瘾性的阿片类药物。
张亚伟发布的其他共享资料
-
-
关键词： 白酒,气相色谱,定性分析,定量分析 发表时间： 2012-12-18 14:52:12
-
关键词： 葡萄籽提取物,多酚,原花色素,抗氧化剂,生产工艺 发表时间： 2012-12-18 14:51:26
-
关键词： 葡萄汁,白葡萄酒,过量氧化 发表时间： 2012-12-18 14:50:35
-
关键词： 噻吩诺啡,长效,部分激动剂,构效关系 发表时间： 2012-07-17 10:24:07
-
关键词： 质量控制,生物效价,大黄,泻下作用 发表时间： 2012-07-17 10:22:46