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关键词：
有机溶剂残留量,脉络宁注射液,顶空进样气相色谱
发表时间：
2011-10-25 10:30:06
大鼠血浆中伊伐布雷定及其活性代谢物的HPLC测定法和药动学研究
齐修洁 | -> | 1008| 7| 0.300765MB |伊伐布雷定,N-去甲基伊伐布雷定,高效液相色谱法,固相萃取,药动学
摘要: 目的建立HPLC-荧光检测法来同时测定大鼠血浆中伊伐布雷定及其活性代谢物N-去甲基伊伐布雷定的浓度，研究单剂量口服伊伐布雷定在大鼠体内的药动学。方法以盐酸曲马多为内标，采用C2
柱固相萃取法处理血浆。色谱条件: 色谱柱: Kromasil － C18色谱柱( 4. 6 mm × 250 mm，5 μm) ; 流动相: 乙腈-10 mmol·L － 1的磷酸二氢钾溶液( 含0. 1%的1. 2 mol·L － 1盐酸) ( 22∶ 78) ; 流速: 1. 8 mL· min － 1 ; 柱温: 25 ℃; 荧光检测波长: 激发波长λex = 283 nm，发射波长λem = 328 nm。大鼠灌胃给予伊伐布雷定水溶液1. 5 mg·kg － 1 后，按规定时间点取血并测定血浆中的伊伐布雷定及代谢物N-去甲基伊伐布雷定的浓度，绘制药-时曲线，采用DAS 2. 0 软件计算药动学参数。结果伊伐布雷定及其活性代谢物N-去甲基伊伐布雷定的血药浓度线性范围分别为0. 5 ～ 80，0. 8 ～ 100 μg·L － 1 ; 相关系数( r) 均大于0. 999，最低定量限分别为0. 5 和0. 8 μg·L － 1 ; 方法回收率分别为96. 67% ～ 103. 47%，90. 5% ～ 101. 25%; 批内精密度分别为9. 34% ～ 13. 73%，9. 14% ～ 12. 35%; 批间精密度分别为5. 9% ～ 10. 42%，4. 18% ～ 11. 39%。伊伐布雷定及其活性代谢物N-去甲基伊伐布雷定在大鼠体内的血药浓度-时间曲线符合
二室模型，其主要药动学参数: t1 /2分别为( 2. 84 ± 1. 43) 和( 5. 732 ± 2. 89) h，ρ max
分别为( 217. 83 ± 86. 04) 和( 9. 76 ± 2. 79) μg·L － 1 ，tmax分别为( 0. 57 ± 0. 16) 和( 0. 54 ± 0. 13) h，AUC0-t分别为( 534. 46 ± 179. 20) 和( 25. 93 ± 4. 34) μg·h·L － 1。结论本实验所建立的同时测定血浆中伊伐布雷定及其活性代谢物N-去甲基伊伐布雷定的HPLC-固相萃取-荧光测定的方法简便、快速、灵敏、准确、可靠，能够满足血药浓度和药动学研究的需要。
柱固相萃取法处理血浆。色谱条件: 色谱柱: Kromasil － C18色谱柱( 4. 6 mm × 250 mm，5 μm) ; 流动相: 乙腈-10 mmol·L － 1的磷酸二氢钾溶液( 含0. 1%的1. 2 mol·L － 1盐酸) ( 22∶ 78) ; 流速: 1. 8 mL· min － 1 ; 柱温: 25 ℃; 荧光检测波长: 激发波长λex = 283 nm，发射波长λem = 328 nm。大鼠灌胃给予伊伐布雷定水溶液1. 5 mg·kg － 1 后，按规定时间点取血并测定血浆中的伊伐布雷定及代谢物N-去甲基伊伐布雷定的浓度，绘制药-时曲线，采用DAS 2. 0 软件计算药动学参数。结果伊伐布雷定及其活性代谢物N-去甲基伊伐布雷定的血药浓度线性范围分别为0. 5 ～ 80，0. 8 ～ 100 μg·L － 1 ; 相关系数( r) 均大于0. 999，最低定量限分别为0. 5 和0. 8 μg·L － 1 ; 方法回收率分别为96. 67% ～ 103. 47%，90. 5% ～ 101. 25%; 批内精密度分别为9. 34% ～ 13. 73%，9. 14% ～ 12. 35%; 批间精密度分别为5. 9% ～ 10. 42%，4. 18% ～ 11. 39%。伊伐布雷定及其活性代谢物N-去甲基伊伐布雷定在大鼠体内的血药浓度-时间曲线符合
二室模型，其主要药动学参数: t1 /2分别为( 2. 84 ± 1. 43) 和( 5. 732 ± 2. 89) h，ρ max
分别为( 217. 83 ± 86. 04) 和( 9. 76 ± 2. 79) μg·L － 1 ，tmax分别为( 0. 57 ± 0. 16) 和( 0. 54 ± 0. 13) h，AUC0-t分别为( 534. 46 ± 179. 20) 和( 25. 93 ± 4. 34) μg·h·L － 1。结论本实验所建立的同时测定血浆中伊伐布雷定及其活性代谢物N-去甲基伊伐布雷定的HPLC-固相萃取-荧光测定的方法简便、快速、灵敏、准确、可靠，能够满足血药浓度和药动学研究的需要。
伊伐布雷定( ivabradine，S16257) 是一种新开发出来的抗心绞痛药，并且是第一个窦房结If
电流选择特异性抑制剂。已经被欧盟批准用于禁用或不耐受β 受体阻断剂、伴有正常窦性心律的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗。该药的主要优点是单纯减缓心率，降低心肌耗氧量，增加冠状动脉的血流灌注量，同时对心肌收缩、房室传导及心室复极化无影响，从而可改善耐受性［1-2］。伊伐布雷定在体内主要经由细胞色素P450 CYP 3A4 酶代谢，生成多种代谢物，其中N-去甲基代谢物( S18982) 同样具有相同的药理活性，也有抑制If起搏电流，降低心率的作用［3］。因此，临床血药浓度监测、药动学和药效学研究有必要同时测定原药和代谢物。
电流选择特异性抑制剂。已经被欧盟批准用于禁用或不耐受β 受体阻断剂、伴有正常窦性心律的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗。该药的主要优点是单纯减缓心率，降低心肌耗氧量，增加冠状动脉的血流灌注量，同时对心肌收缩、房室传导及心室复极化无影响，从而可改善耐受性［1-2］。伊伐布雷定在体内主要经由细胞色素P450 CYP 3A4 酶代谢，生成多种代谢物，其中N-去甲基代谢物( S18982) 同样具有相同的药理活性，也有抑制If起搏电流，降低心率的作用［3］。因此，临床血药浓度监测、药动学和药效学研究有必要同时测定原药和代谢物。
国外文献报道的测定体内伊伐布雷定及其代谢物的分析方法有HPLC-荧光检测法［4］和质谱法［5］，但是这两种方法均采用了不易获得的结构类似物作为内标，而且质谱法的成本较高，需要昂贵的仪器费用，这些都不利于分析方法的推广应用。国内报道的仅有HPLC-荧光法检测血浆中伊伐布雷定的浓度［6］，但是该分析方法因未取得活性代谢物标准品仅检测了原药而没有检测其活性代谢产物。本实验在参考上述文献的基础上［4-6］，在国内首次建立一种HPLC-荧光-固相萃取法来同时测定大鼠血浆中伊伐布雷定及其N-去甲基活性代谢物( S18982) ，该方法采用廉价易得的盐酸曲马多为内标，简单、灵敏、快速、重复性好，并且在此基础上研究了伊伐布雷定单次灌胃给药后在大鼠体内的药动学过程，为临床研究和应用提供参考依据。
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