几种亲水凝胶骨架材料相关性质的比较

摘要: 以茶碱为模型药物, 采用直接压片法制备亲水凝胶骨架片, 从骨架片吸水性、膨胀性、溶蚀性及凝胶强度4 个方面, 全面比较了几种亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素 (hydroxypropylmethylcellulose, HPMC)、聚氧化乙烯 (polyethylene oxide, PEO)、海藻酸钠 [sodium alginate、低黏度NaAlg (L)、高黏度NaAlg (H)] 和黄原胶(xanthan gum, XG) 辅料性质和释药机制的差异。结果表明, 吸水速率常数XG >> NaAlg (H) > PEO > NaAlg (L) >>HPMC; 膨胀指数为XG >> PEO >> HPMC >> NaAlg; 溶蚀速率NaAlg (L) > NaAlg (H) >> PEO80 > PEO200 >
PEO300 > XG ≈ PEO400 ≈ K4M > K15M > PEO600 ≈ K100M; 凝胶层强度PEO > HPMC > XG >> NaAlg。对于PEO 和HPMC 骨架片, 随着聚合物分子量增加, 药物逐渐从以溶蚀机制为主的释放转移为以扩散机制为主的释放; 对于NaAlg 骨架片, 药物主要以溶蚀机制释放; 对于XG 骨架片, 药物主要以非Fick 扩散机制释放。通过比较不同高分子材料之间的性能差异有助于合理设计和预测骨架系统中药物的释放速度, 使其最终达到临床需要的体外释药行为。

    随着高分子材料学的发展, 可供药用的新聚合物不断增加, 其中亲水性聚合物应用最广, 该类聚合物在水或消化液中能够膨胀, 其特定的结构能保留水分并形成膨胀性水凝胶屏障而控制药物的释放。聚氧化乙烯 (polyethylene oxide, PEO) 为白色易流动的高聚物, 其结构为 (CH2CH2O)n, 是环氧乙烷经多相催化开环聚合而成的一种水溶性高分子均聚物, 已被美国药典收载, 目前广泛应用于双层渗透泵、凝胶骨架片以及生物粘附制剂等各类药物传递系统的开发与研究中[1, 2]。国内有10～600 万的聚氧化乙烯树脂, 主要用于造纸等工业用途, 尚无相关药用标准, 也无药用规格的产品, 且关于聚氧乙烯相关理化性质及其作为缓释制剂的研究还鲜见报道[3]。
    海藻酸钠 (sodium alginate, NaAlg) 是天然亲水性聚糖 (海藻酸) 的钠盐, 主要由β-D-甘露糖醛酸和α-L-葡萄糖醛酸的钠盐两种单元结构组成, 常用为食品添加剂和药用辅料, 已被美国药典和欧洲药典收载。它除了作为片剂黏合剂和崩解剂外, 目前作为亲水凝胶骨架材料逐渐被人们接受。国外对海藻酸钠在药剂领域中的应用研究比较活跃[4−6], 近年来我国科研人员也对其进行了开发和利用, 但其作为缓释制剂的报道尚不多见[7]。
    黄原胶 (xanthan gum, XG) 又名汉生胶、苫莼胶,为白色或米黄色微具甜橙嗅的粉末, 是由黄单孢菌属微生物对糖发酵作用后提炼而成的一种生物高分子多聚糖, 它具有纤维素的主链和低聚糖的侧链, 相对分子质量在2×106～50×106, 具有良好的黏度和流变学特性, 无毒、无药理作用, 1969 年被FDA 首先批准用于食品和药品。在药剂学领域, 目前主要应用于液体和半固体制剂中起增稠、助悬、乳化和稳定作用[8]。国外已有许多学者对黄原胶在缓释固体制剂中的应用进行了积极研究[9−12], 而国内在这方面的应用研究尚不多见[13−15]。
    目前有关药物制剂的研究多见处方设计、工艺生产和生物利用度方面的技术报道, 很少涉及新高分子辅料基础理论的研究, 因此很难用科学的方法指导药物剂型的设计。众所周知, 药物从亲水凝胶骨架片中的释放速度主要受两种因素控制: 骨架片的溶蚀速度和药物从凝胶层的扩散速度[16, 17]。本文从高分子本身的膨胀性、吸水性和溶蚀性和凝胶层强度方面 (前三者与骨架片溶蚀速度有关, 后者与药物扩散速度有关), 对影响这两种因素的骨架材料性质进行考察, 探讨了几种高分子辅料 (聚氧化乙烯PEO,海藻酸钠NaAlg 和黄原胶XG) 应用于亲水凝胶骨架片时与羟丙甲纤维素 (HPMC) 之间的差异以及主要的释药机制, 为进一步丰富国内缓释材料品种, 加快国内合理应用这些优良辅料提供理论依据和药剂学资料。