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关键词：
酒文化,双沟,历史
发表时间：
2013-01-18 11:18:09
已上市和部分正在_期临床开发中的多靶点激酶抑制剂抑酶谱及信号传导通路分析
赵雅琴 | -> | 713| 2| 1.773578MB |肿瘤,多靶点,激酶抑制剂,信号传导通路,抗肿瘤药物
摘要: 细胞的信号传导在细胞的代谢、分化以及死亡的过程中起着重要的作用。肿瘤的发生和发展与细胞信号的过度表达有关。以蛋白激酶为靶点的抗肿瘤治疗现已成为肿瘤研究中十分活跃的领域。目前作为抗癌药物已经上市及正在临床开发中的激酶抑制剂多数为多靶点抑制剂。多靶点激酶抑制剂能够同时抑制多个细胞信号转导通路，从而使得肿瘤细胞在多个方面受到抑制。多靶点激酶抑制剂在疗效和控制耐受性方面具有一定的优势。本文对已经上市及部分正在III 期临床开发中的多靶点激酶抑制剂的抑酶谱及其信号传导通路进行综述分析。
自从20 世纪80 年代以后，抗癌药物研究的热点逐步从抑制DNA的合成转移到了抑制激酶的催化
活性上。BCR-ABL是第一个被鉴定为可以作为抗癌靶点的激酶。诺华公司（Novartis）的科学家们经过
了近10 年的努力，发现了BCR-ABL抑制剂的先导化合物。在此基础上，于1992 年设计并合成出了imatinib(表1, 化合物1)[1]。诺华公司的努力及其取得的进展吸引了全球的注意。人们对癌细胞的细胞转导机制进行了大量的研究，从而开发出了以imatinib为代表的一系列以激酶为靶点的抗癌药物。此外，还有众多的侯选药物在临床开发研究中(http://www.fda.gov)。
由于激酶的活性结合部即ATP 结合部极为相似，因此，在激酶抑制剂作为抗肿瘤药物的开发过程
中，对激酶的高选择性往往是主要考察指标之一。理论上，高选择性的激酶抑制剂作为抗肿瘤药物，其毒副作用似乎应该更低。但是，由于至今仍然缺乏高度选择性、仅仅作用于单一激酶的抑制剂，因此选择性越高毒性越低的思考方向有待证明。另一方面，激酶抑制剂的毒性来源于缺乏高度选择性的新型抗癌药物的推断也没有得到验证。相反地，在包括抗癌药物在内的一些治疗领域，越来越多的实验结果直接挑战了“一病一靶点、一药一靶点”的传统模式[2]。尤其是在激酶抑制剂作为抗癌药物的开发实践中，大多激酶抑制剂都为多靶点抑制剂。不过，它们所涉及的信号传导是有所区别的。本文就目前作为抗癌药物已经上市以及部分在III-期临床试验中的激酶抑制剂的抑酶谱及信号传导进行简单分析综述。
活性上。BCR-ABL是第一个被鉴定为可以作为抗癌靶点的激酶。诺华公司（Novartis）的科学家们经过
了近10 年的努力，发现了BCR-ABL抑制剂的先导化合物。在此基础上，于1992 年设计并合成出了imatinib(表1, 化合物1)[1]。诺华公司的努力及其取得的进展吸引了全球的注意。人们对癌细胞的细胞转导机制进行了大量的研究，从而开发出了以imatinib为代表的一系列以激酶为靶点的抗癌药物。此外，还有众多的侯选药物在临床开发研究中(http://www.fda.gov)。
由于激酶的活性结合部即ATP 结合部极为相似，因此，在激酶抑制剂作为抗肿瘤药物的开发过程
中，对激酶的高选择性往往是主要考察指标之一。理论上，高选择性的激酶抑制剂作为抗肿瘤药物，其毒副作用似乎应该更低。但是，由于至今仍然缺乏高度选择性、仅仅作用于单一激酶的抑制剂，因此选择性越高毒性越低的思考方向有待证明。另一方面，激酶抑制剂的毒性来源于缺乏高度选择性的新型抗癌药物的推断也没有得到验证。相反地，在包括抗癌药物在内的一些治疗领域，越来越多的实验结果直接挑战了“一病一靶点、一药一靶点”的传统模式[2]。尤其是在激酶抑制剂作为抗癌药物的开发实践中，大多激酶抑制剂都为多靶点抑制剂。不过，它们所涉及的信号传导是有所区别的。本文就目前作为抗癌药物已经上市以及部分在III-期临床试验中的激酶抑制剂的抑酶谱及信号传导进行简单分析综述。
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