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关键词：
板蓝根颗粒,质量控制,生物测定,凝集活性,血红细胞
发表时间：
2012-07-25 10:56:48
基于非线性混合效应模型的比较药动学分析方法研究
李泽浩 | -> | 1463| 0| 0.969186MB |比较药动学,稀疏采样,NONMEM,Bootstrap法
摘要: 比较药动学研究贯穿药物研发的整个阶段, 通过求算个体药动学参数, 推测各处理因素间AUC、
Cmax 比值的90% 置信区间, 然后与事先设定的等效区间进行比较, 最终判断各处理因素间是否等效, 为用药剂量的合理调整提供依据。然而, 很多比较药动学研究为稀疏采样设计, 传统的统计矩法很难对个体药动学参数进行估计, 此时需要借助群体药动学的计算方法, 利用非线性混合效应模型进行计算。本研究在密集采样设计比较药动学研究实例基础之上, 模拟稀疏采样过程, 对稀疏数据采用非线性混合效应模型分析, 原密集数据采用统计矩法分析, 通过Bootstrap 法1 000 次重复抽样, 最终比较两种方法所得参数的90% 置信区间。结果表明非线性混合效应模型对稀疏数据处理结果可靠, 与统计矩法计算结果一致, 为此类比较药动学研究提供了参考。
Cmax 比值的90% 置信区间, 然后与事先设定的等效区间进行比较, 最终判断各处理因素间是否等效, 为用药剂量的合理调整提供依据。然而, 很多比较药动学研究为稀疏采样设计, 传统的统计矩法很难对个体药动学参数进行估计, 此时需要借助群体药动学的计算方法, 利用非线性混合效应模型进行计算。本研究在密集采样设计比较药动学研究实例基础之上, 模拟稀疏采样过程, 对稀疏数据采用非线性混合效应模型分析, 原密集数据采用统计矩法分析, 通过Bootstrap 法1 000 次重复抽样, 最终比较两种方法所得参数的90% 置信区间。结果表明非线性混合效应模型对稀疏数据处理结果可靠, 与统计矩法计算结果一致, 为此类比较药动学研究提供了参考。
药物在体内的暴露程度与药物的疗效和安全性密切相关。受生理状况、种族、基因型等因素影响, 相同药物在不同群体中的药动学特征往往表现出很大差异[1, 2]。对于治疗窗或安全窗较窄的药物而言, 在不同人群中进行比较药动学研究极为必要。目前, 比较药动学研究已贯穿药物研发的整个阶段。从动物桥接到人体[3], 从健康成人推广至适应证病人、儿童、老年人[4, 5], 从西方人到东方人[6], 从单独用药到合并用药[7], 均需通过比较药动学研究, 最终确定合理的临床给药剂量。
比较药动学与生物等效性研究看似相似, 实则有较大差别。首先, 生物等效性研究通常采用交叉设计, 可以扣除个体变异, 其次实行密集采样, 可对个体药动学参数进行准确估计[8]。然而, 比较药动学一般采用平行设计, 不需考虑周期效应和用药次序效应, 另外, 受伦理因素、受试者生理状态等因素制约,相当部分的比较药动学研究无法进行密集采样, 此时, 无法用常规的药动学计算方法 (如统计矩法) 进行药动学参数估算。当前, 对于稀疏数据的处理, 我药动学参数的群体典型值, 通过比较研究对象间群体典型值的差异, 初步确定研究对象间药动学的差异[9]。NONMEM 法利用扩展的最小二乘法原理估算出各种群体药动学参数, 通常用于稀疏数据的群体药代动力学分析。尽管基于密集采样条件的常规药动学计算和基于稀疏采样条件的NONMEM 法计算最终均能给出AUC、Cmax 比值的90%置信区间, 然后通过与事先确定的等效区间比较, 最终做出是否等效的结论。但基于稀疏采样的NONMEM法对AUC、Cmax 比值的90%置信区间的估算与密集采样条件下统计矩计算结果是否一致, NONMEM 法的估算结果是否可信, 目前此类报道相对较少, 客观上也限制了国内研究者在比较药动学研究方面的科学实践。本研究将基于密集采样设计的比较药动学研究数据, 通过对统计矩计算结果与模拟稀疏采样状态下NONMEM 法计算结果进行对比, 为NONMEM法在稀疏采样设计下的比较药动学研究提供参考。
比较药动学与生物等效性研究看似相似, 实则有较大差别。首先, 生物等效性研究通常采用交叉设计, 可以扣除个体变异, 其次实行密集采样, 可对个体药动学参数进行准确估计[8]。然而, 比较药动学一般采用平行设计, 不需考虑周期效应和用药次序效应, 另外, 受伦理因素、受试者生理状态等因素制约,相当部分的比较药动学研究无法进行密集采样, 此时, 无法用常规的药动学计算方法 (如统计矩法) 进行药动学参数估算。当前, 对于稀疏数据的处理, 我药动学参数的群体典型值, 通过比较研究对象间群体典型值的差异, 初步确定研究对象间药动学的差异[9]。NONMEM 法利用扩展的最小二乘法原理估算出各种群体药动学参数, 通常用于稀疏数据的群体药代动力学分析。尽管基于密集采样条件的常规药动学计算和基于稀疏采样条件的NONMEM 法计算最终均能给出AUC、Cmax 比值的90%置信区间, 然后通过与事先确定的等效区间比较, 最终做出是否等效的结论。但基于稀疏采样的NONMEM法对AUC、Cmax 比值的90%置信区间的估算与密集采样条件下统计矩计算结果是否一致, NONMEM 法的估算结果是否可信, 目前此类报道相对较少, 客观上也限制了国内研究者在比较药动学研究方面的科学实践。本研究将基于密集采样设计的比较药动学研究数据, 通过对统计矩计算结果与模拟稀疏采样状态下NONMEM 法计算结果进行对比, 为NONMEM法在稀疏采样设计下的比较药动学研究提供参考。
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