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关键词：
黄水,浓香型白酒,应用
发表时间：
2013-01-07 16:46:33
哌嗪衍生物和环糊精分子非共价作用的分析
梁永强 | -> | 1281| 0| 0.823476MB |环糊精,哌嗪衍生物,非共价复合物,键合位点,电喷雾质谱,核磁共振谱
摘要采用电喷雾质谱( ESI-MS) 和核磁共振谱( 1H NMR) 等方法研究了抗抑郁哌嗪衍生物化合物SIPI5838，SIPI5357 和SIPI5358 与α-，β-或γ-环糊精( CD) 分子生成的非共价复合物及其键合位点。质谱分析结果表明，在水溶液中，SIPI5838 分子可以与α-，β-或γ-环糊精分子通过反应生成非共价复合物，其中与β-环糊精可以生成配合比为1∶1 或1∶2 的非共价复合物，与α-或γ-环糊精分子则生成配合比为1∶1 的非共价复合物。SIPI5357 与α-，β-或γ-环糊精( CD) 分子仅生成配合比为1 ∶ 1 的非共价复合物。核磁共振谱( 1HNMR) 表明，α-环糊精主要与SIPI5838 分子中的苯基结合，β-环糊精可同时与SIPI5838 分子中的苯基和萘基结合配合比1∶ 2 的非共价复合物，而γ-环糊精则主要与SIPI5838 分子中的萘基结合。溶解度实验表明，SIPI5358 与α-，β-及γ-环糊精在液相中的结合常数分别为15． 4，29． 2 和175． 2 mol /L。
现代社会，人们的生活节奏加快，导致抑郁症患者日趋增加，因此，研制和开发抗抑郁药物逐渐成为医药工业新的研究热点［1，2］。SIPI 系列化合物属于芳烷醇哌嗪衍生物，是李建其等［3］根据药物作用靶点定向设计和合成的新型抗抑郁活性化合物。由于起效快，副反应小，并且在体外对5-羟色胺、去甲肾上腺素及多巴胺再摄取具有三重选择性抑制作用，SIPI 系列化合物在动物体内可以发挥显著的抗抑郁活性。然而，较差的水溶性( 约5 g /L，9． 4 mmol /L) 限制了它们作为口服药剂的临床应用。
环糊精( CD) 是一种天然低聚糖环状化合物［4］，一般由6 ～ 12 个D-( + ) -葡萄糖( 吡喃型) 残基经α-1，4-糖苷键连接而成。其中，研究较多并且具有重要实际意义的是含有6，7
，8个葡萄糖单元的分子，分别称为α-，β-和γ-环糊精［5］。由于外缘亲水而内腔疏水，因而环糊精可以提供一个疏水的结合部位，并作为主体通过氢键等与客体分子结合成单分子非共价复合物［6］。图1 为3 种SIPI 化合物和β-CD 的分子结构式，由于SIPI 化合物带有苯基和萘基等疏水基团，可以与环糊精疏水腔发生作用，因而是一种潜在的可与环糊精结合并提高溶解度的药物。
近十年，质谱新技术和新方法取得了迅速进展［7 ～ 10］，有力地推动了非共价复合物的研究［11 ～ 13］。例如，在生物样品中的DNA 磷酸盐带负电荷，能够与带正电荷的质子化碱性氨基酸残基结合，形成非共价复合物。Terrier 等［14］在对这种复合物进行碰撞解离时发现，复合物的电荷态和多聚碱性氨基酸的性质的差异会导致不同的解离途径，高电荷复合物更容易发生非共价解离。然而，需要强调的是用电喷雾质谱测得的非共价复合物质谱信号为气相中的产物。在电喷雾过程中解离或生成分子团簇离子可能会造成测得的结果与溶液中的实际情况产生差异，尤其是电喷雾过程中发生的非特异性结合［15］。探索非共价复合物特异性结合的键合位点仍是备受关注的课题。
由于哌嗪衍生物SIPI 化合物系列分子的两端分别为大小不同的苯基和萘基，具有嵌入环糊精疏水腔体的潜在可能性。目前，尚不完全明确其复合物配合比，键合基团和键合位点，因而值得作进一步的探索。郭丽敏等［16］利用质谱结合1H 核磁共振等技术研究了β-CD 与联苯胺的键合位点。由于联苯胺为结构对称的分子，两端的苯基都具有与β-CD 发生键合作用的可能性，并可能与β-CD 形成1∶ 1 或1∶ 2配合比的复合物。Yu 等［17］采用持续偏共振照射的碰撞诱导解吸技术，探讨了二甲基-β-CD 与黄酮甙的键合位点，该工作为探索环糊精与含不对称芳香基团药物相互作用的键合位点提供了新的思路。
本实验室已经成功地制备了SIPI5838 等药物与环糊精的非共价复合物［18， 19］。本研究采用电喷雾质谱和核磁共振谱等技术，研究α-，β-和γ-CD 与抗抑郁症药物SIPI5838，SIPI5357 和SIPI5358 的非共价相互作用，并探索这些非共价复合物的键合位点和结合强度，为进一步从分子水平上设计新药提供参考。
环糊精( CD) 是一种天然低聚糖环状化合物［4］，一般由6 ～ 12 个D-( + ) -葡萄糖( 吡喃型) 残基经α-1，4-糖苷键连接而成。其中，研究较多并且具有重要实际意义的是含有6，7
，8个葡萄糖单元的分子，分别称为α-，β-和γ-环糊精［5］。由于外缘亲水而内腔疏水，因而环糊精可以提供一个疏水的结合部位，并作为主体通过氢键等与客体分子结合成单分子非共价复合物［6］。图1 为3 种SIPI 化合物和β-CD 的分子结构式，由于SIPI 化合物带有苯基和萘基等疏水基团，可以与环糊精疏水腔发生作用，因而是一种潜在的可与环糊精结合并提高溶解度的药物。
近十年，质谱新技术和新方法取得了迅速进展［7 ～ 10］，有力地推动了非共价复合物的研究［11 ～ 13］。例如，在生物样品中的DNA 磷酸盐带负电荷，能够与带正电荷的质子化碱性氨基酸残基结合，形成非共价复合物。Terrier 等［14］在对这种复合物进行碰撞解离时发现，复合物的电荷态和多聚碱性氨基酸的性质的差异会导致不同的解离途径，高电荷复合物更容易发生非共价解离。然而，需要强调的是用电喷雾质谱测得的非共价复合物质谱信号为气相中的产物。在电喷雾过程中解离或生成分子团簇离子可能会造成测得的结果与溶液中的实际情况产生差异，尤其是电喷雾过程中发生的非特异性结合［15］。探索非共价复合物特异性结合的键合位点仍是备受关注的课题。
由于哌嗪衍生物SIPI 化合物系列分子的两端分别为大小不同的苯基和萘基，具有嵌入环糊精疏水腔体的潜在可能性。目前，尚不完全明确其复合物配合比，键合基团和键合位点，因而值得作进一步的探索。郭丽敏等［16］利用质谱结合1H 核磁共振等技术研究了β-CD 与联苯胺的键合位点。由于联苯胺为结构对称的分子，两端的苯基都具有与β-CD 发生键合作用的可能性，并可能与β-CD 形成1∶ 1 或1∶ 2配合比的复合物。Yu 等［17］采用持续偏共振照射的碰撞诱导解吸技术，探讨了二甲基-β-CD 与黄酮甙的键合位点，该工作为探索环糊精与含不对称芳香基团药物相互作用的键合位点提供了新的思路。
本实验室已经成功地制备了SIPI5838 等药物与环糊精的非共价复合物［18， 19］。本研究采用电喷雾质谱和核磁共振谱等技术，研究α-，β-和γ-CD 与抗抑郁症药物SIPI5838，SIPI5357 和SIPI5358 的非共价相互作用，并探索这些非共价复合物的键合位点和结合强度，为进一步从分子水平上设计新药提供参考。
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