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关键词：
汾酒,质量,产量
发表时间：
2012-12-19 10:16:15
5R_5_羟基雷公藤内酯醇的晶型制备与表征
田芳 | -> | 1522| 2| 667.956MB |5R-5-羟基雷公藤内酯醇,晶型制备,晶型表征,候选药物,稳定性
摘要: 本文对用于治疗类风湿性关节炎的候选新药5R-5-羟基雷公藤内酯醇 (LLDT-8) 进行了晶型研究。采用蒸发结晶和溶析结晶法对LLDT-8 进行了晶型制备筛选, 并采用粉末X 射线衍射 (p-XRD)、差示扫描量热分析 (DSC)、热重分析 (TG)、红外光谱 (IR) 以及单晶X 射线衍射分析技术对制备得到的LLDT-8 样品进行了晶型表征。结果表明上述制备方法得到的LLDT-8 晶体样品, 其p-XRD、IR、DSC 和TG 图谱均一致, 其中粉末X射线衍射八强峰位于7.58°、8.14°、8.66°、15.46°、16.46°、29.54°、31.16° 和38.26°; 红外光谱吸收峰位于3 471.3、2 962.2、2 887.0、1 762.6、1 677.8、1 432.9、1 365.4、1 247.7、1 080.0、1 031.7 和877.5 cm−1; DSC 结合TG 分析结果显示LLDT-8 在271.2 ℃左右发生分解。单晶X 射线衍射分析表明LLDT-8 晶体属单斜晶系, 空间群为P2(1); 晶胞参数a = 11.460 1 (11), b = 6.320 5 (6), c = 13.028 1 (12), α = 90.00, β = 115.557 (2), γ = 90.00; 分子间形成氢键。进一步通过不同极性溶剂中的匀浆实验进行晶相的稳定性实验, 其粉末X 射线衍射图谱未发生变化, 说明其晶型未发生转变, 表明现有晶型具有较好的稳定性, 有利于保证临床疗效的一致性。
固体药物由于空间排列和晶胞参数不同而形成的多晶现象 (polymorphism)[1, 2], 可能造成外观、熔点、溶解特性、稳定性和生物利用度等方面显著不同,最终可能导致药物疗效及安全性出现差异[3−6]。晶型筛选是药物多晶型研究的重要组成部分, 并且贯穿于药物研发的各个阶段。药物晶型的筛选制备方法多样, 通常可以分为溶液结晶法和固体结晶法[7−10]。近年来也出现了一些新的技术, 如毛细管结晶技术[11],激光诱导结晶技术[12]以及超声结晶技术[13]等等。溶液结晶技术是晶型筛选中的常用结晶技术, 包括蒸发结晶和溶析结晶等方法。蒸发结晶广泛应用于晶体制备过程, 当其他方法无法诱导结晶时, 该方法也是实验室固体回收的默认方法。溶析结晶通过在结晶溶液中加入溶析剂 (又称反溶剂) 使其达到过饱和而析出晶体。在溶析结晶中通常要求溶析剂与原溶剂能够互溶, 而结晶物质仅能极微溶解或不溶于溶析剂。在获得药物的晶型后, 对其进行表征至关重要。常规的表征手段包括粉末X 射线衍射法、单晶X 射线衍射法、热分析法 (差热分析法、差示扫描量热法以及热重分析法)、红外分光光度法、拉曼光谱法、热台显微镜法、固态核磁共振法、溶解度测定法等[14−16]。其中X 射线衍射分析方法能够较全面地提供固体晶型药物分子结构、分子排列规律、分子构象变化、分
子间作用力, 能够直观显示晶型的指纹性特征, 这些信息是有效进行晶型专利保护的必要条件。药物晶型可以分为稳定晶型、亚稳定晶型和不稳定晶型。稳定晶型由于在制剂和储存过程中不易发生转晶, 通常认为具有较好的成药性。匀浆法是考察晶型稳定性的一种有效方法。通过匀浆过程中溶剂介导的相变, 亚稳定晶型将逐渐溶解, 当溶液浓度达到或超出稳定晶型的溶解度时, 稳定晶型即可成核生长[17−20]。通过检测匀浆前后晶型变化来考察晶型的稳定性。
5R-5-羟基雷公藤内酯醇 (LLDT-8, 图1) 是从药用植物雷公藤中提取分离再经修饰优化而得到的二萜化合物[21]。初步研究表明LLDT-8 具有体内、外免疫抑制活性高、毒性低、体内代谢过程和分布明确等优点, 是治疗类风湿性关节炎的新型免疫抑制剂, 目前正在临床试验阶段。本文通过对LLDT-8 进行晶型筛选研究, 包括对其进行晶型筛选制备和晶型表征,以及匀浆稳定性考察, 希望对该候选药物的晶型性质进行较为充分的了解。
子间作用力, 能够直观显示晶型的指纹性特征, 这些信息是有效进行晶型专利保护的必要条件。药物晶型可以分为稳定晶型、亚稳定晶型和不稳定晶型。稳定晶型由于在制剂和储存过程中不易发生转晶, 通常认为具有较好的成药性。匀浆法是考察晶型稳定性的一种有效方法。通过匀浆过程中溶剂介导的相变, 亚稳定晶型将逐渐溶解, 当溶液浓度达到或超出稳定晶型的溶解度时, 稳定晶型即可成核生长[17−20]。通过检测匀浆前后晶型变化来考察晶型的稳定性。
5R-5-羟基雷公藤内酯醇 (LLDT-8, 图1) 是从药用植物雷公藤中提取分离再经修饰优化而得到的二萜化合物[21]。初步研究表明LLDT-8 具有体内、外免疫抑制活性高、毒性低、体内代谢过程和分布明确等优点, 是治疗类风湿性关节炎的新型免疫抑制剂, 目前正在临床试验阶段。本文通过对LLDT-8 进行晶型筛选研究, 包括对其进行晶型筛选制备和晶型表征,以及匀浆稳定性考察, 希望对该候选药物的晶型性质进行较为充分的了解。
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