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关键词：
5-氟尿苷,5'-棕榈酸酯,固定化脂肪酶,区域选择性,棕榈酰化,填充床反应器
发表时间：
2012-07-09 09:09:02
5_氟尿苷5_棕榈酸酯的酶法合成
邵宏博 | -> | 1313| 0| 0.841355MB |5-氟尿苷,5'-棕榈酸酯,固定化脂肪酶,区域选择性,棕榈酰化,填充床反应器
摘要: 考察了 10 ml 丙酮-四氢呋喃 (85/15, 体积比) 混合溶剂体系中, 各关键因素对脂肪酶 Lipozyme TL IM 催化 5-氟尿苷 5'-棕榈酸酯合成反应的影响. 结果表明, 添加分子筛能有效除去溶剂中的水分, 从而极大地提高了目标产物收率. 在最优反应条件下, 该体系被成功放大至 200 ml (5-氟尿苷克级用量), 产物收率高达 99%; 同时脂肪酶 Lipozyme TL IM 表现出优异的操作稳定性, 重复使用 10 批次后, 产物收率仍可达 97%. 另外, 填充床反应器的体积生产效率为 22.4 g/(L·h), 远高于批次反应时的0.5 g/(L·h).
5-氟尿苷 (5-FUR) 是一种具有高抗肿瘤活性的非天然核苷, 但存在毒副作用大、脂溶性差和在血浆中半衰期短等缺点, 因而至今仍未用于临床治疗[1~3].为了克服这些缺陷, 人们合成了各种 5-FUR 的衍生物, 其中 5'-棕榈酸酯比其母药及其它酯衍生物的毒副作用小[4,5]; 且更易胶囊化、包埋效率高、药物泄露少、体内活性和稳定性都相对较高, 还适合制成免疫脂质体[6].
然而, 化学法合成此类衍生物需多步保护和脱保护步骤, 工艺繁琐, 产物收率低, 还产生大量废液,污染环境[4]; 而绿色的酶法工艺更能满足制药工业对简单、高选择性和环境友好工艺的需求[7,8]. 本课题组曾以高底物转化率 (> 97%)、高选择性 (> 99%)合成了 5-FUR 的 5'-月桂酸酯及 5'-棕榈酸酯等一系列酯衍生物[9,10]; 但其大规模制备仍存在两个较大障碍: (1) 酰基供体用量过大, 其与核苷的摩尔比为15 (月桂酸乙烯酯: 5-FUR) 至 25 (苯甲酸乙烯酯:5-FUR), 从而使成本增加, 且不利于产物纯化[9,10];(2) 反应体系规模太小 (1~2 ml), 研究结果难以为大规模制备提供理论指导. 基于此, 本文进一步探讨酰基供体大大过量的原因及酰基供体的去向, 寻求降低酰基供体用量的方法; 其次, 进行实验室规模的工艺放大, 以制备克级 5-FUR 5'-棕榈酸酯, 考察填充床酶反应器中工艺参数的影响, 以期为该酶法工艺的工业应用可行性提供依据.
然而, 化学法合成此类衍生物需多步保护和脱保护步骤, 工艺繁琐, 产物收率低, 还产生大量废液,污染环境[4]; 而绿色的酶法工艺更能满足制药工业对简单、高选择性和环境友好工艺的需求[7,8]. 本课题组曾以高底物转化率 (> 97%)、高选择性 (> 99%)合成了 5-FUR 的 5'-月桂酸酯及 5'-棕榈酸酯等一系列酯衍生物[9,10]; 但其大规模制备仍存在两个较大障碍: (1) 酰基供体用量过大, 其与核苷的摩尔比为15 (月桂酸乙烯酯: 5-FUR) 至 25 (苯甲酸乙烯酯:5-FUR), 从而使成本增加, 且不利于产物纯化[9,10];(2) 反应体系规模太小 (1~2 ml), 研究结果难以为大规模制备提供理论指导. 基于此, 本文进一步探讨酰基供体大大过量的原因及酰基供体的去向, 寻求降低酰基供体用量的方法; 其次, 进行实验室规模的工艺放大, 以制备克级 5-FUR 5'-棕榈酸酯, 考察填充床酶反应器中工艺参数的影响, 以期为该酶法工艺的工业应用可行性提供依据.
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