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关键词：
纤维素酒精,热纤维梭菌,嗜热厌氧乙醇菌,纤维素降解,酒精生产能力
发表时间：
2012-08-22 14:47:06
摘要: 本文介绍了体内外相关性和卷积法/反卷积法的概念及原理, 阐述了采用卷积法使用Excel 根据制剂的药代动力学数据计算其在体内释放行为的策略及方法, 并用于体内外相关性研究。该法用数学软件对药代动力学数据进行拟合以弥补缺失的数据点, 在假设输入函数基本符合威布尔规律的前提下, 在Excel 中根据卷积法原理以试错法的方式确定拟合度最佳的输入函数(威布尔函数)参数, 最后以拟合度最佳的输入函数作为制剂的体内释放行为与体外释放数据进行相关性研究。在实例中不仅详细说明了该法的应用, 并且通过与隔室模型法和反卷积法的比较证明此方法简单有效, 可以作为体内外相关性研究的有力工具。
体内外相关性 ( in vivo / in vitro correlation, IVIVC)研究的目的是寻找药物体外特性( in vitro characteristics)与体内行为(in vivo performance)之间的相关性, 以体外实验预测体内行为, 从而减少体内研究数量以降低新药研发成本[1]。体外特性主要指药物的体外释放行为, 体内行为主要指以药代动力学或药效学参数为表观指标反映的药物在体内的释放行为。两者之间的定量关系, 对于药物制剂特别是缓控释制剂的研究开发具有重要的指导意义。根据应用的有效性, 体内外相关性可以被分为3 个水平[2]: 水平A (最高水平): 代表药物体外溶出速度与体内输入速度(input rate)之间的点对点相关性(point-to-poin trelationship), 后者即体内溶出速度。这一水平拟合度
最高, 根据这一关系既可以对某种制剂的体内行为进行预测, 也可以确定对于质量控制至关重要的体
外释放的最终标准。水平B: 根据统计矩原则(statistical moment analysis) 将体外平均溶出时间
(mean dissolution time, MDT in vitro)与体内平均滞留时间(mean residence time, MRT)或体内平均溶出时间(MDT in vivo)进行比较。MRT 或MDT 并不能反映出整个药时曲线的情况, 因此不能单独依赖此水平确定影响制剂的诸多因素, 而且其拟合的体外条件也不能作为最终控制标准。水平C: 只将溶出曲线中的单个点(如t50, t90)与药代动力学参数(如AUC, Cmax,或Tmax)进行拟合。由于其不能描述血药浓度水平, 同样不能对体内行为进行预测, 只能作为处方研究或质量控制的简单指导。
体内外相关性研究的关键是从药物的药代动力学数据获得其在体内溶出释放的信息。目前国内研
究者通常使用隔室模型依赖的Wagner-Nelson 或Loo-Riegelman 法计算体内吸收程度, 其局限性在于
许多缓控释剂型的药代动力学数据用隔室模型拟合准确度比较低, 而且只适用于在体内具有高度透过
性 (permeability) 的药物。例如: 按照生物药剂学的分类(biopharmaceutical classification)药物可被分为4类: I 类 (high permeability, high solubility); II 类 (highpermeability, low solubility); III 类(low permeability,high solubility); IV 类(low permeability, low solubility)。如果一个III 类药物到达胃肠道, 会与体外释放液中行为一样被胃液或肠液迅速溶解, 但由于透过性低,它吸收入血的速度慢, 血药浓度达峰也比较慢, 那么用Wagner-Nelson 或Loo-Riegelman 法拟合出来的体内累计吸收度必然远远小于体外释放速度, 相关性很差。美国FDA 推荐使用卷积法/反卷积法进行体内外相关性研究。
最高, 根据这一关系既可以对某种制剂的体内行为进行预测, 也可以确定对于质量控制至关重要的体
外释放的最终标准。水平B: 根据统计矩原则(statistical moment analysis) 将体外平均溶出时间
(mean dissolution time, MDT in vitro)与体内平均滞留时间(mean residence time, MRT)或体内平均溶出时间(MDT in vivo)进行比较。MRT 或MDT 并不能反映出整个药时曲线的情况, 因此不能单独依赖此水平确定影响制剂的诸多因素, 而且其拟合的体外条件也不能作为最终控制标准。水平C: 只将溶出曲线中的单个点(如t50, t90)与药代动力学参数(如AUC, Cmax,或Tmax)进行拟合。由于其不能描述血药浓度水平, 同样不能对体内行为进行预测, 只能作为处方研究或质量控制的简单指导。
体内外相关性研究的关键是从药物的药代动力学数据获得其在体内溶出释放的信息。目前国内研
究者通常使用隔室模型依赖的Wagner-Nelson 或Loo-Riegelman 法计算体内吸收程度, 其局限性在于
许多缓控释剂型的药代动力学数据用隔室模型拟合准确度比较低, 而且只适用于在体内具有高度透过
性 (permeability) 的药物。例如: 按照生物药剂学的分类(biopharmaceutical classification)药物可被分为4类: I 类 (high permeability, high solubility); II 类 (highpermeability, low solubility); III 类(low permeability,high solubility); IV 类(low permeability, low solubility)。如果一个III 类药物到达胃肠道, 会与体外释放液中行为一样被胃液或肠液迅速溶解, 但由于透过性低,它吸收入血的速度慢, 血药浓度达峰也比较慢, 那么用Wagner-Nelson 或Loo-Riegelman 法拟合出来的体内累计吸收度必然远远小于体外释放速度, 相关性很差。美国FDA 推荐使用卷积法/反卷积法进行体内外相关性研究。
卷积(convolution)/反卷积(deconvolution)法是一种不使用模型直接根据药代动力学数据得到药物体内动态信息的数学计算方法[3~5], 尤其适用于隔室模型模拟困难和缓控释制剂的体内外相关性研究, 其拟合结果准确可靠。但目前国内相关文献中报道较少[6~8], 因此有必要对其概念和计算方法进行介绍。
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