阿魏酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性

遥远 | -> | 1244| 0| 1.137529MB |阿魏酸,阿魏酸衍生物,血栓,抗血小板聚集

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摘要: 以具有活血化瘀作用的中药有效成分阿魏酸为先导物, 设计合成了6 个阿魏酸衍生物, 其结构经IR、1H NMR、13C NMR 及MS 确证。体内药效筛选结果显示, 阿魏酸衍生物对二磷酸腺苷 (ADP) 诱导的血小板聚集具有较好的抑制活性, 其抑制作用明显强于阳性对照药奥扎格雷钠。
    我国中药资源丰富, 临床疗效确切, 其有效成分丰富多样, 结构独特, 是先导化合物的重要来源之一[1]。从传统活血化瘀中药中筛选具有抑制血小板聚集作用的有效成分作为先导物, 利用现代药物化学原理对先导物进行药物设计、合成, 从中筛选出疗效好、副作用少的治疗血栓栓塞性疾病药物具有重要的理论意义和临床应用价值。
    阿魏酸 (ferulic acid, 图1) 系当归、川芎等传统活血化瘀中草药的主要有效成分, 现已人工合成。药理学研究表明, 其具有抑制血小板聚集、抑制5-羟色胺从血小板中释放、阻止静脉旁路血栓形成、抗动脉粥样硬化、抗氧化、增强免疫功能等作用。随着对阿魏酸药理作用研究的深入, 激起了人们对阿魏酸结构改造与修饰的浓厚兴趣, 设计并合成了许多阿魏酸衍生物[2]。作者所在的科研小组将川芎嗪和阿魏酸进行拼合合成了 (E)-3-{4-[(3, 5, 6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基]-3-甲氧基苯基} 丙烯酸, 体外药效筛选结果显示, 对ADP 诱导的血小板聚集具有显著的抑制活性, 其IC50 是奥扎格雷的5.7 倍, 是阿魏酸川芎嗪盐的192 倍[3]。
    血栓烷素 (TXA2) 是花生四烯酸代谢过程中生成的具有强生理活性的产物, 研究表明许多心血管
疾病的发生与TXA2 的过多生成有关。TXA2 的生成是通过体内一系列的酶而发挥作用, 在这些途径中
都需要TXA2 合成酶的参与。奥扎格雷 (Ozagrel) 和Dazoxiben (图1) 为选择性TXA2 合成酶抑制剂, 具有很强的抗血小板聚集作用, 它们的结构特征均为一端为碱性基团, 另一端为酸性基团。奥扎格雷临床上主要用于急性脑梗死、冠心病和心绞痛的治疗[4, 5]。
    为了进一步研究阿魏酸衍生物抗血小板聚集活性的构效关系, 本文以奥扎格雷和Dazoxiben 为模型化合物, 以阿魏酸为先导物, 用二甲氨基、哌啶基和吗啉基替代咪唑基, 设计合成了6 个阿魏酸衍生物,测定了它们对ADP 诱导的血小板聚集的抑制活性,并对其构效关系进行分析和讨论 (见合成路线1 和2)。6 个阿魏酸衍生物中化合物3e 作为中间体应用于吡唑并嘧啶类小电导钙激活钾通道抑制剂的合成中, 未见操作方法和光谱数据[6]; 化合物3a~3c 经SciFinder 检索为商业公司化合物库产品,但未见文献报道; 化合物3d 和3f 为新化合物。化合物3a~3f抗血小板聚集活性未见文献报道。
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