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关键词：
丙烯酰胺(PAM),保水剂,持水性能,生活垃圾,覆盖层
发表时间：
2012-08-22 15:30:50
摘要: 重组腺相关病毒 (rAAV) 载体介导的口服基因药物引起业界广泛的重视。尽管经口服给药后转基因
的有效表达面临许多障碍, 但该技术的有效性已得到大量实验证实。本文总结了口服rAAV 基因药物的临床前研究结果, 重点阐述了该类型药物的传递、吸收、分布和基因转导等药动学特点。已证实rAAV 基因药物对人体的安全性高, 但口服rAAV 基因药物的临床应用仍需对其作用机制和生物药剂学特征进行深入和广泛的研究。
的有效表达面临许多障碍, 但该技术的有效性已得到大量实验证实。本文总结了口服rAAV 基因药物的临床前研究结果, 重点阐述了该类型药物的传递、吸收、分布和基因转导等药动学特点。已证实rAAV 基因药物对人体的安全性高, 但口服rAAV 基因药物的临床应用仍需对其作用机制和生物药剂学特征进行深入和广泛的研究。
虽然基因药物研究遭遇的困难超过预期, 但近期临床研究取得的进展预示了其发展前景[1, 2]。基因药物在临床研究中大多采用注射给药, 病人痛苦、费用昂贵、安全性低。而口服给药方便安全、费用低廉、病人依从性高, 所以基因药物口服给药一直是本领域研究人员孜孜以求的目标。临床和临床前研究结果显示, 口服基因药物可用于胃肠道疾病和系统性疾病的治疗[1]。口服基因药物载体的选择取决于治疗的目的和载体的性质。人们曾采用壳聚糖[3]、脂质体[4]、反转录病毒[5]、慢病毒[6]、疱疹病毒[7]和腺病毒[8]等载体进行了大量尝试, 发现不同载体各有特点。腺病毒载体转基因表达时间短, 适用于炎症等急性疾病的治疗[9]。而对于糖尿病或肿瘤等慢性病的治疗, 则需要转基因的长期表达。反转录病毒可以介导转基因的长期表达, 并仅转导M 期细胞, 理论上特别适合转导处于增殖状态的胃肠道上皮细胞。但在动物体内转基因表达不尽人意, 其原因可能是载体中前病毒序列的选择性甲基化所致[10]。重组腺相关病毒(recombinant adeno-associated virus, rAAV) 载体因具有无致病性、低免疫原性、能介导外源基因长期表达基因治疗载体。目前在世界范围内有60 项rAAV 基因药物进入临床研究阶段, 部分已取得了阶段性结果[2]。
本课题组首次进行了口服rAAV 载体的可行性研究, 乳糖不耐受大鼠口服基因药物后, 转基因可在
肠道深层细胞长期表达, 并显著提高了大鼠消化和吸收乳糖的能力[11]。之后有关口服rAAV 基因药物药效学的实验研究陆续得到报道, 涉及的疾病包括癫痫和中风[12]、结肠炎[13]、肿瘤[14−16]、贫血[17]、糖尿病[18−20]、阿尔茨海默病[21]和艾滋病[22]等。大部分实验取得了可喜的结果, 同时也暴露了存在的问题, 即前期研究仅重视rAAV 载体和基因表达框的筛选和优化, 而忽视了rAAV 基因药物的生物药剂学特征的研究,造成不同实验室的实验结果不尽一致, rAAV 基因药物的口服给药技术和条件还存在许多潜在的问题需要深入探讨。基因药物口服吸收和表达的生物药剂学特征, 是影响其体内疗效的重要因素, 也是制约其剂型设计和临床应用的关键问题。rAAV 基因药物如何突破胃肠道屏障, 其细胞摄取、转运和表达的时空过程及影响因素, 以及能否通过制剂学手段提高其生物利用度等一系列基础问题, 引起基因药物研究人员的重点关注, 并作为今后努力的方向。
本文总结了口服rAAV 基因药物临床前研究结果, 介绍了经胃肠道转运、摄取和吸收的通道和机
制、组织和细胞分布、以及胞内转导等药动学特征,认为今后应当加强rAAV 基因药物的生物药剂学研
究, 以便为临床研究的开展奠定扎实的基础。
本课题组首次进行了口服rAAV 载体的可行性研究, 乳糖不耐受大鼠口服基因药物后, 转基因可在
肠道深层细胞长期表达, 并显著提高了大鼠消化和吸收乳糖的能力[11]。之后有关口服rAAV 基因药物药效学的实验研究陆续得到报道, 涉及的疾病包括癫痫和中风[12]、结肠炎[13]、肿瘤[14−16]、贫血[17]、糖尿病[18−20]、阿尔茨海默病[21]和艾滋病[22]等。大部分实验取得了可喜的结果, 同时也暴露了存在的问题, 即前期研究仅重视rAAV 载体和基因表达框的筛选和优化, 而忽视了rAAV 基因药物的生物药剂学特征的研究,造成不同实验室的实验结果不尽一致, rAAV 基因药物的口服给药技术和条件还存在许多潜在的问题需要深入探讨。基因药物口服吸收和表达的生物药剂学特征, 是影响其体内疗效的重要因素, 也是制约其剂型设计和临床应用的关键问题。rAAV 基因药物如何突破胃肠道屏障, 其细胞摄取、转运和表达的时空过程及影响因素, 以及能否通过制剂学手段提高其生物利用度等一系列基础问题, 引起基因药物研究人员的重点关注, 并作为今后努力的方向。
本文总结了口服rAAV 基因药物临床前研究结果, 介绍了经胃肠道转运、摄取和吸收的通道和机
制、组织和细胞分布、以及胞内转导等药动学特征,认为今后应当加强rAAV 基因药物的生物药剂学研
究, 以便为临床研究的开展奠定扎实的基础。
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