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关键词：
塔赞司特,抗组胺,苯基四氮唑
发表时间：
2012-07-16 10:35:22
摘要: 为寻找疗效更好的抗过敏哮喘药物, 本文在对该类药物构效关系研究的基础上, 以塔赞司特为先导化合物，设计并合成了酰胺基苯基四氮唑类化合物。以间硝基苯腈为原料, 经环合、氢化还原得重要中间体3-(5-(1H-四氮唑)基)苯胺, 最后经酰胺化反应共合成了8 个目标化合物, 化合物结构经核磁、质谱、元素分析确证，并对其进行了非特异及特异性抗组胺活性研究。其中化合物NP03 对compound 48/80 诱导的SD 大鼠肥大细胞非特异性组胺释放的抑制作用与阳性对照药相当。
哮喘属于常见的慢性疾患, 已经引起世界各国的普遍重视和关注。近20 年来的研究表明, 哮喘的
本质是以嗜酸性粒细胞浸润为主的变态反应性炎症,主要是Ⅰ型变态反应[1]。大多数过敏性哮喘具有特应征的表现, 对多种外界变应原的刺激, 过度的产生特异性免疫球蛋白。该抗体与肥大细胞和嗜碱性白细胞膜上的特异受体结合, 当再次接触该类抗原时, 抗原与抗体结合, 使肥大细胞及嗜碱性白细胞脱颗粒, 释放炎症介质。组胺被认为是哮喘发病过程的第一介质, 大部分组胺贮存于组织肥大细胞和血循环嗜碱性细胞的胞浆颗粒中。
文献报道, 色满-3-羧酸 (CP01) 无抗过敏作用,将它的3 位羧基用生物电子等排体四氮唑 (CP02)
取代后, 具有抗过敏性哮喘的活性[2]。文献报道化合物CP03 具有抗哮喘的功效, 其四氮唑电子等排体(CP04) 活性比CP03 作用更强, 由此推测芳基四氮唑基团可能与上述化合物的抗过敏性哮喘作用相关[3]。
1990 年日本三井 (Wakamoto) 公司开发上市了平喘新药塔赞司特 (tazanolast)[4]。动物实验表明, 该药对被动皮肤过敏反应及变态反应性哮喘有明显的缓解作用。它能抑制大鼠肥大细胞和人神经末梢白细胞中组胺的游离, 抑制各种动物和人的肺切片中组胺和慢反应物质的游离, 用于支气管哮喘。塔赞司特类化合物的构效关系尚不明确, 人们发现其水解产物 (acitazanolast) 依然具有良好的抗哮喘活性, 由此推测塔赞司特结构中的3-酰胺基苯基四氮唑可能为此类药物的活性必需基团[5]。
为寻找药效更好的抗过敏抗哮喘新化合物, 从塔赞司特的结构出发, 保留其结构中的3-酰胺基苯基四氮唑的结, 将其酰胺基团进行结构优化。首先,将酰胺取代基进行延长或者缩短, 设计了两个新化合物: NP01 和NP02; 另外, 考虑到非甾体抗炎药和已知抗变态反应药物都具有抑制炎症介质组胺释放
的作用, 如布洛芬 (1)、酮洛芬 (2)、洛索洛芬 (3)、萘普生 (4) 和西替利嗪 (5) 等, 为芳基烷酸类非甾体抗炎药物, 它们不仅能抑制前列腺素的合成, 而且对组胺、5-羟色胺、激肽及补体等其他炎症介质均有不同程度的抑制作用[6−9], 因此, 利用上述非甾体抗炎药物结构中的羧基, 将3-胺基苯基四氮唑的氨基酰胺化, 得到了一系列3-酰胺基苯基四氮唑化合物:NP03, NP04, NP05, NP06, NP07, 以期获得抗炎和抗变态作用效果更好的药物。此外, 曲尼司特 (6) 是抗变态反应药物, 用于轻中度各类支气管哮喘的预防,其结构中含有酰胺基苯甲酸结构, 用生物电子等排体四氮唑代替结构中的羧基后, 所设计的新化合物NP08 中就有了塔赞司特的药效团: 3-酰胺基苯基四氮唑结构。
中间体3-(1H-四氮唑-5-基) 苯胺 (b) 以间硝基苯甲腈为原料, 经与叠氮钠环合、催化氢化得到[10, 11],相应取代羧酸与氯化亚砜制得的酰氯或酸酐 (合成路线1)。目标化合物的合成通法如合成路线2 所示,将相应取代羧酸与氯化亚砜制得的酰氯或酸酐与3-(1H-四氮唑-5-基) 苯胺进行酰胺化反应, 即可获得目标化合物, 新化合物NP01～NP08 的图谱数据见表1。
本质是以嗜酸性粒细胞浸润为主的变态反应性炎症,主要是Ⅰ型变态反应[1]。大多数过敏性哮喘具有特应征的表现, 对多种外界变应原的刺激, 过度的产生特异性免疫球蛋白。该抗体与肥大细胞和嗜碱性白细胞膜上的特异受体结合, 当再次接触该类抗原时, 抗原与抗体结合, 使肥大细胞及嗜碱性白细胞脱颗粒, 释放炎症介质。组胺被认为是哮喘发病过程的第一介质, 大部分组胺贮存于组织肥大细胞和血循环嗜碱性细胞的胞浆颗粒中。
文献报道, 色满-3-羧酸 (CP01) 无抗过敏作用,将它的3 位羧基用生物电子等排体四氮唑 (CP02)
取代后, 具有抗过敏性哮喘的活性[2]。文献报道化合物CP03 具有抗哮喘的功效, 其四氮唑电子等排体(CP04) 活性比CP03 作用更强, 由此推测芳基四氮唑基团可能与上述化合物的抗过敏性哮喘作用相关[3]。
1990 年日本三井 (Wakamoto) 公司开发上市了平喘新药塔赞司特 (tazanolast)[4]。动物实验表明, 该药对被动皮肤过敏反应及变态反应性哮喘有明显的缓解作用。它能抑制大鼠肥大细胞和人神经末梢白细胞中组胺的游离, 抑制各种动物和人的肺切片中组胺和慢反应物质的游离, 用于支气管哮喘。塔赞司特类化合物的构效关系尚不明确, 人们发现其水解产物 (acitazanolast) 依然具有良好的抗哮喘活性, 由此推测塔赞司特结构中的3-酰胺基苯基四氮唑可能为此类药物的活性必需基团[5]。
为寻找药效更好的抗过敏抗哮喘新化合物, 从塔赞司特的结构出发, 保留其结构中的3-酰胺基苯基四氮唑的结, 将其酰胺基团进行结构优化。首先,将酰胺取代基进行延长或者缩短, 设计了两个新化合物: NP01 和NP02; 另外, 考虑到非甾体抗炎药和已知抗变态反应药物都具有抑制炎症介质组胺释放
的作用, 如布洛芬 (1)、酮洛芬 (2)、洛索洛芬 (3)、萘普生 (4) 和西替利嗪 (5) 等, 为芳基烷酸类非甾体抗炎药物, 它们不仅能抑制前列腺素的合成, 而且对组胺、5-羟色胺、激肽及补体等其他炎症介质均有不同程度的抑制作用[6−9], 因此, 利用上述非甾体抗炎药物结构中的羧基, 将3-胺基苯基四氮唑的氨基酰胺化, 得到了一系列3-酰胺基苯基四氮唑化合物:NP03, NP04, NP05, NP06, NP07, 以期获得抗炎和抗变态作用效果更好的药物。此外, 曲尼司特 (6) 是抗变态反应药物, 用于轻中度各类支气管哮喘的预防,其结构中含有酰胺基苯甲酸结构, 用生物电子等排体四氮唑代替结构中的羧基后, 所设计的新化合物NP08 中就有了塔赞司特的药效团: 3-酰胺基苯基四氮唑结构。
中间体3-(1H-四氮唑-5-基) 苯胺 (b) 以间硝基苯甲腈为原料, 经与叠氮钠环合、催化氢化得到[10, 11],相应取代羧酸与氯化亚砜制得的酰氯或酸酐 (合成路线1)。目标化合物的合成通法如合成路线2 所示,将相应取代羧酸与氯化亚砜制得的酰氯或酸酐与3-(1H-四氮唑-5-基) 苯胺进行酰胺化反应, 即可获得目标化合物, 新化合物NP01～NP08 的图谱数据见表1。
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